イグザレルト錠

中文名称：利伐沙班片

英文名称：Xarelto tablets

中文概览

用于成人预防非瓣膜性心房颤动患者的缺血性卒中及全身性栓塞静脉血栓栓塞症（深静脉血栓及肺血栓栓塞）的治疗及复发抑制；儿童静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制抑制Fontan术后血栓及栓塞形成。

药品说明书

1. 警告

〈各适应证共通〉

1.1本品可引起出血，严重出血可能导致死亡。使用时须考虑出血风险，慎重判断是否适用。尚无准确评估本品出血风险的指标，治疗期间除凝血检查值外，还须充分观察出血、贫血等体征。出现这些体征时应立即采取适当措施。［2.2］,［8.1］,［8.2］,［8.3］,［8.5］,［9.1.1］,［11.1.1］

〈効能共通〉

1.1 本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には、死亡に至るおそれがある。本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断すること。本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されていないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること。これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。［2.2］,［8.1］,［8.2］,［8.3］,［8.5］,［9.1.1］,［11.1.1］

〈静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制〉

1.2成人深静脉血栓或肺血栓栓塞发病后最初3周，采用15mg每日2次时，尤其须考虑出血风险可能增加，并充分评估患者出血风险。肾功能障碍、老年或低体重患者出血风险可能增大，合用抗血小板药者出血倾向可能增强；仅在判断治疗获益超过风险时用于这些患者。

〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉

1.2 成人の深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間の15mg1日2回投与時においては、特に出血の危険性が高まる可能性を考慮するとともに、患者の出血リスクに十分配慮し、特に、腎障害、高齢又は低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれがあること、また、抗血小板剤を併用する患者では出血傾向が増大するおそれがあることから、これらの患者については治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ本剤を投与すること。

〈静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制、Fontan术后血栓及栓塞形成的抑制〉

1.3与脊髓麻醉、硬膜外麻醉或腰椎穿刺等合用，可在穿刺部位形成血肿，压迫神经而引起麻痹。硬膜外导管留置期间或脊髓／硬膜外麻醉、腰椎穿刺后不久，应避免给予本品。

〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉

1.3 脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により、穿刺部位に血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある。硬膜外カテーテル留置中、若しくは脊椎・硬膜外麻酔又は腰椎穿刺後日の浅い場合は、本剤の投与を控えること。

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

〈各适应证共通〉

2.1既往对本品成分有过敏史的患者

2.2正在出血的患者（颅内出血、消化道出血等临床重大出血）［可能加重出血。］［1.1］,［11.1.1］

2.3伴凝血障碍的肝病患者［9.3.1］

2.4中度及以上肝功能障碍（相当于Child-Pugh B或C级）患者［9.3.2］,［16.6.2］

2.5孕妇或可能怀孕的女性［9.5］

2.6*正在使用含利托那韦制剂、达芦那韦或福沙那韦的患者［10.1］,［16.7.1］

2.7正在使用含考比司他制剂的患者［10.1］

2.8正在使用伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、咪康唑或酮康唑口服或注射制剂的患者［10.1］,［16.7.2］

2.9正在使用恩赛特韦的患者［10.1］

2.10*正在使用洛那法尼的患者［10.1］

2.11急性细菌性心内膜炎患者［血栓脱落可能引起血栓栓塞样症状。］

〈効能共通〉

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2 出血している患者（頭蓋内出血、消化管出血等の臨床的に重大な出血）［出血を助長するおそれがある。］［1.1］,［11.1.1］

2.3 凝固障害を伴う肝疾患の患者［9.3.1］

2.4 中等度以上の肝障害（Child-Pugh分類B又はCに相当）のある患者［9.3.2］,［16.6.2］

2.5 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5］

2.6 *リトナビルを含有する製剤、ダルナビル、ホスアンプレナビルを投与中の患者［10.1］,［16.7.1］

2.7 コビシスタットを含有する製剤を投与中の患者［10.1］

2.8 イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾールの経口又は注射剤を投与中の患者［10.1］,［16.7.2］

2.9 エンシトレルビルを投与中の患者［10.1］

2.10 *ロナファルニブを投与中の患者［10.1］

2.11 急性細菌性心内膜炎の患者［血栓はく離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある。］

〈非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中及全身性栓塞的预防〉

2.12肾衰竭（肌酐清除率低于15mL/min）患者［9.2.1］,［16.6.1］

〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉

2.12 腎不全（クレアチニンクリアランス15mL/min未満）の患者［9.2.1］,［16.6.1］

〈静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制、Fontan术后血栓及栓塞形成的抑制〉

2.13重度肾功能障碍（成人肌酐清除率低于30mL/min，儿童eGFR低于30mL/min/1.73m²）的患者［9.2.1］,［9.2.2］,［16.6.1］

〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉

2.13 重度の腎障害（成人ではクレアチニンクリアランス30mL/min未満、小児ではeGFR 30mL/min/1.73m²未満）のある患者［9.2.1］,［9.2.2］,［16.6.1］

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

利伐沙班片10mg（Xarelto）

イグザレルト錠10mg

有效成分	每1片含利伐沙班10mg
辅料	微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、三氧化二铁、聚乙二醇4000、二氧化钛

有効成分	1錠中リバーロキサバン 10mg含有
添加剤	結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、三二酸化鉄、マクロゴール4000、酸化チタン

利伐沙班片15mg（Xarelto）

イグザレルト錠15mg

有效成分	每1片含利伐沙班15mg
辅料	微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、三氧化二铁、聚乙二醇4000、二氧化钛

有効成分	1錠中リバーロキサバン 15mg含有
添加剤	結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、三二酸化鉄、マクロゴール4000、酸化チタン

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

利伐沙班片10mg（Xarelto）

イグザレルト錠10mg

剂型		薄膜包衣片
颜色		淡红色
外形
尺寸	直径	6mm
尺寸	厚度	2.8mm
质量		87.5mg
识别代码

剤形		フィルムコーティング錠
色調		淡赤色
外形
大きさ	直径	6mm
大きさ	厚さ	2.8mm
質量		87.5mg
識別コード

利伐沙班片15mg（Xarelto）

イグザレルト錠15mg

剂型		薄膜包衣片
颜色		红色
外形
尺寸	直径	6mm
尺寸	厚度	2.8mm
质量		87.5mg
识别代码

剤形		フィルムコーティング錠
色調		赤色
外形
大きさ	直径	6mm
大きさ	厚さ	2.8mm
質量		87.5mg
識別コード

4. 适应症

4. 効能又は効果

成人

预防非瓣膜性心房颤动患者的缺血性卒中及全身性栓塞

静脉血栓栓塞症（深静脉血栓及肺血栓栓塞）的治疗及复发抑制

成人

非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制

静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制

儿童

静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制

抑制Fontan术后血栓及栓塞形成

小児

静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制

Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

〈静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制〉

5.1成人中，尚未研究本品用于伴持续休克、低血压等血流动力学不稳定的肺血栓栓塞患者，或需溶栓治疗、肺栓塞取栓术患者的安全性及有效性，因此不得将本品作为肝素的替代治疗用于这些患者。

5.2儿童须在急性期已接受至少5日适当初始治疗（如肝素）后给予本品。

5.3尚未研究本品用于留置下腔静脉滤器患者的安全性及有效性。

〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉

5.1 成人では、ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な肺血栓塞栓症患者、若しくは血栓溶解療法又は肺塞栓摘除術が必要な肺血栓塞栓症患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていないので、これらの患者に対してヘパリンの代替療法として本剤を投与しないこと。

5.2 小児では、本剤は急性期への適切な初期治療（ヘパリン投与等）が5日以上なされた後に投与すること。

5.3 下大静脈フィルターが留置された患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていない。

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

〈非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中及全身性栓塞的预防〉

成人通常以利伐沙班计，每日1次15mg，餐后口服。肾功能障碍患者根据肾功能程度减为每日1次10mg。

〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉

通常、成人にはリバーロキサバンとして15mgを1日1回食後に経口投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて10mg1日1回に減量する。

〈静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制〉

成人
- 成人通常于深静脉血栓或肺血栓栓塞发病后最初3周，以利伐沙班计，每日2次、每次15mg，餐后口服；此后每日1次15mg，餐后口服。

儿童
- 体重30kg及以上儿童通常以利伐沙班计，每日1次15mg，餐后口服。

〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉

成人
- 通常、成人には深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間はリバーロキサバンとして15mgを1日2回食後に経口投与し、その後は15mgを1日1回食後に経口投与する。

小児
- 通常、体重30kg以上の小児にはリバーロキサバンとして15mgを1日1回食後に経口投与する。

〈Fontan术后血栓及栓塞形成的抑制〉

体重50kg及以上儿童通常以利伐沙班计，每日1次10mg，口服。

〈Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉

通常、体重50kg以上の小児にはリバーロキサバンとして10mgを1日1回経口投与する。

7. 与用法用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

〈非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中及全身性栓塞的预防〉

7.1肌酐清除率30～49mL/min患者，每日1次10mg。［9.2.3］,［16.6.1］,［17.1.1］

7.2肌酐清除率15～29mL/min患者须慎重评估是否适用；如给予本品，每日1次10mg。［9.2.2］,［16.6.1］

〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉

7.1 クレアチニンクリアランス30～49mL/minの患者には、10mgを1日1回投与する。［9.2.3］,［16.6.1］,［17.1.1］

7.2 クレアチニンクリアランス15～29mL/minの患者には、本剤投与の適否を慎重に検討した上で、投与する場合は、10mgを1日1回投与する。［9.2.2］,［16.6.1］

〈静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制〉

7.3用于体重低于30kg儿童等时，使用利伐沙班干糖浆。体重30kg及以上但难以服用本品片剂的儿童，选择其他剂型。

〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉

7.3 体重30kg未満の小児等に投与する場合は、リバーロキサバンドライシロップを使用すること。体重30kg以上で本剤（錠剤）の服用が困難な小児には、本剤以外の剤形を選択すること。

〈Fontan术后血栓及栓塞形成的抑制〉

7.4用于体重低于20kg儿童等时，使用利伐沙班干糖浆；体重20kg及以上、低于50kg者使用利伐沙班2.5mg片或干糖浆。体重50kg及以上但难以服用本品片剂的儿童，选择其他剂型。

〈Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉

7.4 体重20kg未満の小児等に投与する場合は、リバーロキサバンドライシロップを使用し、体重20kg以上50kg未満の小児等に投与する場合は、リバーロキサバン錠2.5mg又はドライシロップを使用すること。また、体重50kg以上で本剤（錠剤）の服用が困難な小児には、本剤以外の剤形を選択すること。

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

〈各适应证共通〉

8.1凝血酶原时间国际标准化比值（PT-INR）不是本品抗凝作用的标准化指标；不推荐以活化部分凝血活酶时间（aPTT）等凝血检查监测本品抗凝作用。［1.1］,［11.1.1］

8.2可能出现出血等不良反应，必要时检查血常规（血红蛋白）、便潜血等。出现血红蛋白或血压急剧下降等出血体征时，采取适当措施。［1.1］,［11.1.1］

8.3指导患者出现鼻出血、皮下出血、牙龈出血、血尿、咯血、呕血、便血等异常出血体征时联系医生。［1.1］,［11.1.1］

8.4与2种抗血小板药合用时，出血风险可能尤其明显增加，须更慎重评估；仅在判断治疗获益超过风险时合用。［1.1］,［10.2］,［11.1.1］

8.5治疗期间如需手术或侵入性操作，临床条件允许时，宜在本品给药至少24小时后进行。如不能延迟，应评估紧急程度及出血风险。术后或操作后，确认患者临床状态无异常且无出血后，尽快恢复本品。［1.1］,［11.1.1］

8.6本品与其他抗凝药转换时，注意以下事项。
- 需从华法林转换为本品时，停用华法林后检查PT-INR等凝血指标，确认降至治疗范围下限或以下后，尽快开始本品。［16.7.9］
- 从注射用抗凝药（肝素等）转换为本品时，于原计划下次静脉或皮下注射前0～2小时，或持续静脉输注停止后开始本品。
- 从本品转换为华法林时可能出现抗凝不足，应注意维持抗凝作用。在PT-INR等凝血指标超过治疗范围下限前，应合用华法林和本品。（儿童静脉血栓栓塞症国际Ⅲ期试验中，合用华法林2日后测定PT-INR，确认达到2.0及以上时停用本品。）本品停药后未满24小时，PT-INR不能准确反映华法林的抗凝作用。
- 从本品转换为注射用抗凝药时，停用本品，于原计划下次服用本品的时间开始静脉或皮下给予抗凝药。

8.7可能发生间质性肺疾病，应指导患者出现咳嗽、血痰、呼吸困难、发热等症状时，立即联系主管医生。［11.1.3］

8.8指导患者漏服后立即补服，翌日起恢复每日1次。即使漏服，也不得一次服用2次剂量；与下次服药至少间隔12小时。

8.9治疗期间出现危及生命或难以止血的出血，需逆转本品抗凝作用时，务必查阅逆转剂andexanet alfa（基因重组）的电子说明书，确认禁忌、用法用量相关注意、重要基本注意、特殊背景患者注意及不良反应等用药注意事项。

〈効能共通〉

8.1 プロトロンビン時間国際標準比（PT-INR）は本剤の抗凝固作用について標準化された指標でなく、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）等の凝固能検査は、本剤の抗凝固作用をモニタリングする指標として推奨されない。［1.1］,［11.1.1］

8.2 出血等の副作用が生じることがあるので、必要に応じて血算（ヘモグロビン値）、便潜血等の検査を実施し、急激なヘモグロビン値や血圧の低下等の出血の徴候が認められた場合には、適切な処置を行うこと。［1.1］,［11.1.1］

8.3 患者には、鼻出血、皮下出血、歯肉出血、血尿、喀血、吐血及び血便等、異常な出血の徴候が認められた場合には、医師に連絡するよう指導すること。［1.1］,［11.1.1］

8.4 抗血小板剤2剤との併用時には、出血リスクが特に増大するおそれがあるため、本剤との併用についてはさらに慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、これらの薬剤と併用すること。［1.1］,［10.2］,［11.1.1］

8.5 本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合、臨床的に可能であれば本剤の投与後24時間以上経過した後に行うことが望ましい。手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は、緊急性と出血リスクを評価すること。本剤の投与は、手術や侵襲的処置後、患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから、可及的速やかに再開すること。［1.1］,［11.1.1］

8.6 本剤と他の抗凝固剤との切り替えにおいては、以下の点に留意すること。
- ワルファリンから本剤に切り替える必要がある場合は、ワルファリンの投与を中止した後、PT-INR等、血液凝固能検査を実施し、治療域の下限以下になったことを確認した後、可及的速やかに本剤の投与を開始すること。［16.7.9］
- 注射剤の抗凝固剤（ヘパリン等）から本剤に切り替える場合、次回の静脈内又は皮下投与が予定された時間の0～2時間前又は持続静注中止後より、本剤の投与を開始すること。
- 本剤からワルファリンへの切り替え時において抗凝固作用が不十分になる可能性が示唆されているので、抗凝固作用が維持されるよう注意し、PT-INR等、血液凝固能検査の値が治療域の下限を超えるまでは、ワルファリンと本剤を併用すること。（小児の静脈血栓塞栓症を対象とした国際共同第Ⅲ相試験では、ワルファリンを2日間併用した後にPT-INRを測定し、2.0以上であることを確認できた場合に本剤を中止した。）なお、本剤の投与終了後24時間経過するまでは、PT-INRはワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しない。
- 本剤から注射剤の抗凝固剤に切り替える場合、本剤の投与を中止し、次回の本剤投与が予定された時間に抗凝固剤の静脈内投与又は皮下投与を開始すること。

8.7 間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、血痰、呼吸困難、発熱等の症状があらわれた場合には、速やかに主治医に連絡するよう患者に指導すること。［11.1.3］

8.8 服用を忘れた場合は直ちに本剤を服用し、翌日から毎日1回の服用を行うよう患者に指導すること。服用を忘れた場合でも、一度に2回分を服用せず、次の服用まで12時間以上空けるよう、患者に指導すること。

8.9 本剤投与中の患者で生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時に本剤の抗凝固作用の中和を必要とする場合には、中和剤であるアンデキサネットアルファ（遺伝子組換え）の電子添文を必ず参照し、禁忌、用法及び用量に関連する注意、重要な基本的注意、特定の背景を有する患者に関する注意、副作用等の使用上の注意の記載を確認すること。

〈静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制〉

8.10疗程应依据各病例静脉血栓栓塞症（成人为深静脉血栓及肺血栓栓塞）复发风险及出血风险决定，不得无目的地持续用药。［17.1.3］,［17.1.4］,［17.1.5］

8.11成人深静脉血栓或肺血栓栓塞发病后最初3周，每日2次15mg期间，尤其注意出血风险。

8.12成人深静脉血栓或肺血栓栓塞发病后最初3周，避免从华法林转换为本品。最初3周治疗结束后，转换时仍须考虑可能抗凝不足，慎重判断是否转换。［16.7.9］

8.13成人深静脉血栓或肺血栓栓塞发病后，以本品15mg每日2次治疗3周期间如漏服，应指导立即补服，使当日总量达到30mg。此时允许一次服用2次剂量。翌日起恢复每日2次。

8.14儿童使用本品时，应由熟悉儿童抗凝治疗的医生或在其指导下治疗。

〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉

8.10 本剤の投与期間については、症例ごとの静脈血栓塞栓症（成人では、深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の再発リスク並びに出血リスクを考慮して決定し、漫然と継続投与しないこと。［17.1.3］,［17.1.4］,［17.1.5］

8.11 特に成人の深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間の15mg1日2回投与中は、出血のリスクに十分注意すること。

8.12 成人の深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間は、ワルファリンから本剤への切り替えを控えること。初期3週間治療後は、ワルファリンから本剤への切り替え時に抗凝固作用が不十分となる可能性を考慮した上で切り替えの適否を慎重に判断すること。［16.7.9］

8.13 成人の深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の本剤15mg1日2回3週間投与時に服用を忘れた場合は、直ちに服用し、同日の1日用量が30mgとなるよう、患者に指導すること。この場合、一度に2回分を服用させてもよい。翌日からは毎日2回の服用を行うよう患者に指導すること。

8.14 小児に本剤を使用する場合、小児の抗凝固薬療法に精通した医師あるいはその指導のもとで治療を行うこと。

〈Fontan术后血栓及栓塞形成的抑制〉

8.15Fontan术后患者可能因Fontan循环出现多样且进行性的器官损害，应除各病例血栓栓塞发生风险及出血风险外，充分观察肝肾功能、并发症等患者状态，慎重判断是否继续用药。

8.16应由熟悉儿童抗凝治疗的医生或在其指导下治疗。

〈Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉

8.15 Fontan手術後患者においてはFontan循環に起因する多様かつ進行性の臓器障害を生じうることから、症例ごとの血栓塞栓症の発症リスク並びに出血リスクに加え、肝機能、腎機能、合併症等の患者の状態を十分に観察し、継続投与の可否を慎重に判断すること。

8.16 小児の抗凝固薬療法に精通した医師あるいはその指導のもとで治療を行うこと。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1出血高风险患者

以下患者出血风险增加。［1.1］,［11.1.1］

止血障碍患者（血小板减少症等）

凝血障碍患者

先天性或获得性出血性疾病患者

无法控制的重度高血压患者

血管性视网膜病变患者

活动性恶性肿瘤患者

活动性溃疡性消化道病变患者

消化道溃疡发病后不久的患者

颅内出血发病后不久的患者

脊髓内或脑内血管异常患者

脑、脊髓或眼部手术后不久的患者

有支气管扩张症或肺出血史的患者

9.1.1 出血リスクが高い患者

以下のような患者では、出血の危険性が増大する。［1.1］,［11.1.1］

止血障害のある患者（血小板減少症等）

凝固障害のある患者

先天性又は後天性の出血性疾患のある患者

コントロールできない重症の高血圧症の患者

血管性網膜症の患者

活動性悪性腫瘍の患者

活動性の潰瘍性消化管障害の患者

消化管潰瘍発症後日の浅い患者

頭蓋内出血発症後日の浅い患者

脊髄内又は脳内に血管異常のある患者

脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者

気管支拡張症又は肺出血の既往のある患者

9.1.2低体重患者

出血风险可能增加。

9.1.2 低体重の患者

出血の危険性が増大することがある。

9.1.3有溃疡性消化道病变风险的患者

应考虑采取适当措施预防溃疡性消化道病变。

9.1.3 潰瘍性消化管障害のおそれのある患者

潰瘍性消化管障害に対する適切な予防に配慮すること。

9.2 肾功能障碍患者

9.2 腎機能障害患者

9.2.1肾衰竭患者

不得给予。成人国内外Ⅲ期试验排除了肌酐清除率低于15mL/min的患者。［2.12］,［2.13］,［16.6.1］

9.2.1 腎不全の患者

投与しないこと。成人を対象とした国内外第Ⅲ相試験において、クレアチニンクリアランス15mL/min未満の患者は除外されている。［2.12］,［2.13］,［16.6.1］

9.2.2重度肾功能障碍患者

〈非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中及全身性栓塞的预防〉

慎重评估是否适用。本品血药浓度可能升高。国内外Ⅲ期试验排除了肌酐清除率15～29mL/min的患者。［7.2］,［16.6.1］

〈静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制、Fontan术后血栓及栓塞形成的抑制〉
不得给予。成人国内外Ⅲ期试验排除了肌酐清除率15～29mL/min的患者。儿童等临床试验排除了eGFR低于30mL/min/1.73m²的患者。［2.13］,［16.6.1］

9.2.2 重度の腎障害患者

〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉

本剤投与の適否を慎重に検討すること。本剤の血中濃度が上昇することが示唆されている。国内外第Ⅲ相試験において、クレアチニンクリアランス15～29mL/minの患者は除外されている。［7.2］,［16.6.1］

〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉
投与しないこと。成人を対象とした国内外第Ⅲ相試験において、クレアチニンクリアランス15～29mL/minの患者は除外されている。また、小児等を対象とした臨床試験では、eGFRが30mL/min/1.73m²未満の患者は除外されている。［2.13］,［16.6.1］

9.2.3中度肾功能障碍患者

慎重评估是否适用。成人肌酐清除率30～49mL/min、儿童eGFR为30～60mL/min/1.73m²的患者，本品血药浓度可能升高，出血风险可能增加。［7.1］,［16.6.1］

9.2.3 中等度の腎障害のある患者

本剤投与の適否を慎重に検討すること。成人ではクレアチニンクリアランス30～49mL/min、小児ではeGFRが30～60mL/min/1.73m²の患者で本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており、出血の危険性が増大することがある。［7.1］,［16.6.1］

9.3 肝功能障碍患者

9.3 肝機能障害患者

9.3.1伴凝血障碍的肝病患者

不得给予，出血风险可能增加。［2.3］

9.3.1 凝固障害を伴う肝疾患の患者

投与しないこと。出血の危険性が増大するおそれがある。［2.3］

9.3.2中度及以上肝功能障碍患者（相当于Child-Pugh B或C级）

不得给予。本品血药浓度升高，可能增加出血风险。［2.4］,［16.6.2］

9.3.2 中等度以上の肝障害のある患者（Child-Pugh分類B又はCに相当）

投与しないこと。本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。［2.4］,［16.6.2］

9.5 孕妇

9.5 妊婦

不得用于孕妇或可能怀孕的女性。动物试验报告了胎盘通过性（大鼠）¹⁾、子宫内出血，以及在母体出现毒性的剂量下总畸形发生率增加（兔）²⁾、死产增加等胚胎／胎仔毒性，出生仔存活率下降及一般状态恶化（大鼠）³⁾。［2.5］

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で胎盤通過性（ラット）¹⁾、子宮内出血、母動物に毒性があらわれる用量で総奇形発生率の増加（ウサギ）²⁾、死産の増加等の胚・胎児毒性、出生児の生存率低下及び一般状態の悪化（ラット）³⁾が報告されている。［2.5］

9.6 哺乳期妇女

9.6 授乳婦

宜避免哺乳。动物试验（大鼠、口服）报告本品可移行至乳汁⁴⁾。已有移行至人乳的报告。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中に移行することが報告されている⁴⁾。ヒトの母乳中に移行することが報告されている。

9.7 儿童等

9.7 小児等

〈非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中及全身性栓塞的预防〉

9.7.1尚未开展以儿童等为对象的临床试验。

〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉

9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

〈静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制〉

9.7.2对于出生后未满6个月且符合下列条件的婴儿，仅在判断治疗获益超过风险时，充分观察患者状态后给予。尚未在出生后未满6个月且符合下列条件的婴儿中开展临床试验。
- 胎龄低于37周
- 体重低于2.6kg
- 经口营养时间不足10日

〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉

9.7.2 生後6ヵ月未満の下記に該当する乳児へは本剤投与による治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ、患者の状態を十分に観察しながら投与すること。生後6ヵ月未満の下記に該当する乳児を対象とした臨床試験は実施していない。
- 在胎週数37週未満
- 体重2.6kg未満
- 経口栄養の期間が10日未満

〈Fontan术后血栓及栓塞形成的抑制〉

9.7.3尚未在低于2岁及9岁以上儿童中开展临床试验。［16.6.3］

〈Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉

9.7.3 2歳未満及び9歳以上の小児を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.3］

9.8 老年人

9.8 高齢者

通常肾功能等生理功能下降。非瓣膜性心房颤动患者的国内Ⅲ期试验中，75岁及以上患者较低于75岁者，重大出血及非重大但有临床意义出血的发生率更高。

一般に腎機能などの生理機能が低下している。なお、非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第Ⅲ相試験において75歳以上の患者では75歳未満の患者と比較し、重大な出血及び重大ではないが臨床的に問題となる出血の発現率が高かった。

10. 药物相互作用

10. 相互作用

本品主要经细胞色素P450 3A4及2J2（CYP3A4及CYP2J2）代谢，亦为P-糖蛋白及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。［16.4］

本剤は主としてチトクロームP450 3A4及び2J2（CYP3A4及びCYP2J2）により代謝される。また、本剤はP-糖タンパク及び乳癌耐性タンパク（BCRP）の基質である。［16.4］

10.1 禁止合用（不得合用）

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
含利托那韦制剂（Norvir、Kaletra、Paxlovid） *达芦那韦（Prezista）福沙那韦（Lexiva）［2.6］,［16.7.1］	本品血药浓度升高，抗凝作用增强，可能增加出血风险。	强效抑制CYP3A4并抑制P-糖蛋白，使清除率下降。
含考比司他制剂（Genvoya、Prezcobix、Symtuza）［2.7］	本品血药浓度升高，抗凝作用增强，可能增加出血风险。	强效抑制CYP3A4，使清除率下降。
下列口服或注射制剂伊曲康唑（Itrizole）泊沙康唑（Noxafil）伏立康唑（Vfend）咪康唑（フロリード）酮康唑（日本国内未上市）［2.8］,［16.7.2］	本品血药浓度升高，抗凝作用增强，可能增加出血风险。	强效抑制CYP3A4并抑制P-糖蛋白，使清除率下降。
恩赛特韦（Xocova）［2.9］	本品血药浓度升高，抗凝作用增强，可能增加出血风险。	强效抑制CYP3A4并抑制P-糖蛋白，使清除率下降。
*洛那法尼（Zokinvy）［2.10］	*本品血药浓度升高，抗凝作用增强，可能增加出血风险。	*强效抑制CYP3A4并抑制P-糖蛋白，使清除率下降。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リトナビルを含有する製剤（ノービア、カレトラ、パキロビッド） *ダルナビル（プリジスタ）ホスアンプレナビル（レクシヴァ）［2.6］,［16.7.1］	本剤の血中濃度が上昇し、抗凝固作用が増強されることにより、出血の危険性が増大するおそれがある。	CYP3A4の強力な阻害及びP-糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する。
コビシスタットを含有する製剤（ゲンボイヤ、プレジコビックス、シムツーザ）［2.7］	本剤の血中濃度が上昇し、抗凝固作用が増強されることにより、出血の危険性が増大するおそれがある。	CYP3A4の強力な阻害によりクリアランスが減少する。
以下の経口又は注射剤イトラコナゾール（イトリゾール）ポサコナゾール（ノクサフィル）ボリコナゾール（ブイフェンド）ミコナゾール（フロリード）ケトコナゾール（国内未発売）［2.8］,［16.7.2］	本剤の血中濃度が上昇し、抗凝固作用が増強されることにより、出血の危険性が増大するおそれがある。	CYP3A4の強力な阻害及びP-糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する。
エンシトレルビル（ゾコーバ）［2.9］	本剤の血中濃度が上昇し、抗凝固作用が増強されることにより、出血の危険性が増大するおそれがある。	CYP3A4の強力な阻害及びP-糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する。
*ロナファルニブ（ゾキンヴィ）［2.10］	*本剤の血中濃度が上昇し、抗凝固作用が増強されることにより、出血の危険性が増大するおそれがある。	*CYP3A4の強力な阻害及びP-糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する。

10.2 合用注意（合用时应注意）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
抗凝药肝素制剂、低分子肝素制剂（依诺肝素钠等）、磺达肝癸钠、华法林钾等［16.7.5］,［16.7.9］	可能增加出血风险，应充分观察并注意。	两药抗凝作用相加增强。
具有抑制血小板聚集作用的药物抗血小板药阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、盐酸噻氯匹定等非甾体解热镇痛抗炎药萘普生、双氯芬酸钠等［8.4］,［16.7.6］,［16.7.7］,［16.7.8］	可能增加出血风险，合用时应考虑治疗获益与风险，慎重判断。治疗期间充分观察并注意。	本品抗凝作用与血小板聚集抑制作用相加，增强出血倾向。
选择性血清素再摄取抑制剂血清素及去甲肾上腺素再摄取抑制剂	可能增加出血风险，应充分观察并注意。	本品抗凝作用与血小板聚集抑制作用相加，增强出血倾向。
溶栓药尿激酶、t-PA制剂（阿替普酶等）	可能增加出血风险，应充分观察并注意。	本品抗凝作用与纤溶作用相加，增强出血倾向。
氟康唑磷氟康唑［16.7.2］	已有本品血药浓度升高的报告。成人静脉血栓栓塞症发病后最初3周，以及用于抑制Fontan术后血栓及栓塞形成时，除判断治疗上确无替代方案外，应避免与这些药物合用。用于预防非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中及全身性栓塞、治疗及抑制体重30kg及以上儿童静脉血栓栓塞症复发，以及成人静脉血栓栓塞症最初3周治疗后的复发抑制时，应考虑本品10mg每日1次，或充分权衡获益与风险，仅在认为适用的患者中合用。	氟康唑抑制CYP3A4，可能降低本品清除率。
克拉霉素红霉素［16.7.3］	已有本品血药浓度升高的报告。成人静脉血栓栓塞症发病后最初3周，以及用于抑制Fontan术后血栓及栓塞形成时，除判断治疗上确无替代方案外，应避免与这些药物合用。用于预防非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中及全身性栓塞、治疗及抑制体重30kg及以上儿童静脉血栓栓塞症复发，以及成人静脉血栓栓塞症最初3周治疗后的复发抑制时，应考虑本品10mg每日1次，或充分权衡获益与风险，仅在认为适用的患者中合用。	这些药物抑制CYP3A4及P-糖蛋白，降低本品清除率。
利福平［16.7.4］	已有本品血药浓度下降、抗凝作用减弱的报告。	利福平强效诱导CYP3A4并诱导P-糖蛋白，使本品清除率增加。
苯妥英卡马西平苯巴比妥含贯叶连翘（St. John’s Wort，圣约翰草）的食品	本品血药浓度可能下降。	这些药物等强效诱导CYP3A4，使本品清除率增加。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
抗凝固剤ヘパリン製剤、低分子量ヘパリン製剤（エノキサパリンナトリウム等）、フォンダパリヌクスナトリウム、ワルファリンカリウム等［16.7.5］,［16.7.9］	出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること。	両剤の抗凝固作用が相加的に増強される。
血小板凝集抑制作用を有する薬剤抗血小板剤アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン塩酸塩等非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤ナプロキセン、ジクロフェナクナトリウム等［8.4］,［16.7.6］,［16.7.7］,［16.7.8］	出血の危険性が増大するおそれがあるので、これらの薬剤と本剤の併用については、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること。投与中は観察を十分に行い、注意すること。	本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤	出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること。	本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される。
血栓溶解剤ウロキナーゼ、t-PA製剤（アルテプラーゼ等）	出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること。	本剤の抗凝固作用とフィブリン溶解作用により相加的に出血傾向が増強される。
フルコナゾールホスフルコナゾール［16.7.2］	本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある。成人の静脈血栓塞栓症発症後の初期3週間、並びにFontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制では、治療上やむを得ないと判断された場合を除き、これらの薬剤との併用を避けること。非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、体重30kg以上の小児の静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、並びに成人の静脈血栓塞栓症患者における初期3週間治療後の再発抑制では、本剤10mg1日1回投与を考慮する、あるいは治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用すること。	フルコナゾールがCYP3A4を阻害することにより本剤のクリアランスが減少するおそれがある。
クラリスロマイシンエリスロマイシン［16.7.3］	本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある。成人の静脈血栓塞栓症発症後の初期3週間、並びにFontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制では、治療上やむを得ないと判断された場合を除き、これらの薬剤との併用を避けること。非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、体重30kg以上の小児の静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、並びに成人の静脈血栓塞栓症患者における初期3週間治療後の再発抑制では、本剤10mg1日1回投与を考慮する、あるいは治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用すること。	これらの薬剤がCYP3A4及びP-糖タンパクを阻害することにより本剤のクリアランスが減少する。
リファンピシン［16.7.4］	本剤の血中濃度が低下し、抗凝固作用が減弱したとの報告がある。	リファンピシンがCYP3A4を強力に誘導し、P-糖タンパクを誘導することにより本剤のクリアランスが増加する。
フェニトインカルバマゼピンフェノバルビタールセイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品	本剤の血中濃度が低下するおそれがある。	これらの薬剤等がCYP3A4を強力に誘導することにより本剤のクリアランスが増加する。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1*出血

可能发生颅内出血（0.09%）、脑出血（0.06%）、出血性卒中（0.06%）、眼出血（0.23%）、视网膜出血（0.08%）、直肠出血（1.25%）、胃肠出血（0.74%）、黑便（0.53%）、上消化道出血（0.36%）、下消化道出血（0.21%）、出血性胃溃疡（0.14%）、关节腔内出血（0.16%）、伴筋膜间室综合征的肌内出血（0.01%）、导致脾破裂的脾出血（频率不明）等严重出血，已有死亡报告。发现严重出血等异常时应停药。
出血并发症可能包括休克、肾衰竭、呼吸困难、水肿、头痛、头晕、苍白及无力。部分病例因贫血出现胸痛或心绞痛样心肌缺血症状。［1.1］,［2.2］,［8.1］,［8.2］,［8.3］,［8.4］,［8.5］,［9.1.1］

11.1.1 *出血

頭蓋内出血（0.09%）、脳出血（0.06%）、出血性卒中（0.06%）、眼出血（0.23%）、網膜出血（0.08%）、直腸出血（1.25%）、胃腸出血（0.74%）、メレナ（0.53%）、上部消化管出血（0.36%）、下部消化管出血（0.21%）、出血性胃潰瘍（0.14%）、関節内出血（0.16%）、コンパートメント症候群を伴う筋肉内出血（0.01%）、脾破裂に至る脾臓出血（頻度不明）等の重篤な出血があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されている。重篤な出血等の異常が認められた場合は投与を中止すること。
なお、出血に伴う合併症として、ショック、腎不全、呼吸困難、浮腫、頭痛、浮動性めまい、蒼白、脱力感があらわれることがある。また、一部の例では貧血の結果として胸痛又は狭心症様の心虚血症状があらわれている。［1.1］,［2.2］,［8.1］,［8.2］,［8.3］,［8.4］,［8.5］,［9.1.1］

11.1.2肝功能障碍及黄疸

可能出现伴ALT、AST升高的肝功能障碍（0.1%至低于1%）及黄疸（频率不明）。

11.1.2 肝機能障害・黄疸

ALT上昇、AST上昇を伴う肝機能障害（0.1～1%未満）、黄疸（頻度不明）があらわれることがある。

11.1.3间质性肺疾病（频率不明）

可能伴血痰、肺泡出血。如出现咳嗽、血痰、气短、呼吸困难、发热、肺部听诊异常等，应立即进行胸部X线、胸部CT及血清标志物等检查。怀疑间质性肺疾病时，应停药并给予肾上腺皮质激素等治疗。［8.7］

11.1.3 間質性肺疾患（頻度不明）

血痰、肺胞出血を伴う場合もあるので、咳嗽、血痰、息切れ、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等を行うこと。［8.7］

11.1.4血小板减少（发生频率不明）

11.1.4 血小板減少（頻度不明）

11.1.5急性肾损伤（发生频率不明）

口服抗凝药后可能出现急性肾损伤。已有部分病例出现血尿，或肾活检发现肾小管内大量红细胞管型的报告⁵⁾^,⁶⁾。

11.1.5 急性腎障害（頻度不明）

経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害があらわれることがある。経口抗凝固薬投与後の急性腎障害の中には、血尿を認めるもの、腎生検により尿細管内に赤血球円柱を多数認めるものが報告されている⁵⁾^,⁶⁾。

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	1～10% 以下（不含该值）	0.1%至不足1%	不足0.1%	发生频率不明
精神神经系统		头痛、头晕、失眠	晕厥
感觉器官	结膜出血		耳出血
消化系统	牙龈出血	肛门出血、腹泻、恶心、口腔内出血、便血、腹痛、便潜血、上腹痛、消化不良、便秘、呕吐、呕血、口干、胃食管反流病、胃炎	痔、淀粉酶升高、脂肪酶升高
循环系统	血肿		心动过速、低血压	假性动脉瘤形成
呼吸系统	鼻出血、咯血	呼吸困难
血液系统	贫血	INR升高、血红蛋白下降、缺铁性贫血	血小板增多症（血小板计数增加等）
肝脏		ALT升高、AST升高、血胆红素升高、Al-P升高	γ-GTP升高、直接胆红素升高	LDH升高
肾脏	血尿	尿潜血阳性	尿路出血、肾肌酐清除率下降、血肌酐升高、肾功能障碍、BUN升高
生殖系统	月经过多	生殖道出血
肌肉骨骼系统		四肢痛、关节痛	肌内出血
皮肤	瘀斑	皮下出血、皮下血肿、脱发、皮肤裂伤	擦伤
过敏反应		皮疹、瘙痒、过敏性皮炎	荨麻疹（全身瘙痒症等）、过敏反应、血管性水肿
其他	瘀伤	创伤出血、操作后出血、无力、外周水肿、食欲下降、疲劳	局限性水肿、倦怠、伤口分泌物、发热、硬膜下血肿

	1～10% 未満	0.1～1%未満	0.1%未満	頻度不明
精神神経系		頭痛、浮動性めまい、不眠	失神
感覚器	結膜出血		耳出血
消化器	歯肉出血	肛門出血、下痢、悪心、口腔内出血、血便、腹痛、便潜血、上腹部痛、消化不良、便秘、嘔吐、吐血、口内乾燥、胃食道逆流性疾患、胃炎	痔核、アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇
循環器	血腫		頻脈、低血圧	血管偽動脈瘤形成
呼吸器	鼻出血、喀血	呼吸困難
血液	貧血	INR増加、ヘモグロビン減少、鉄欠乏性貧血	血小板増加症（血小板数増加等）
肝臓		ALT上昇、AST上昇、血中ビリルビン上昇、Al-P上昇	γ-GTP上昇、直接ビリルビン上昇	LDH上昇
腎臓	血尿	尿中血陽性	尿路出血、腎クレアチニン・クリアランス減少、血中クレアチニン上昇、腎機能障害、BUN上昇
生殖器	月経過多	性器出血
筋・骨格系		四肢痛、関節痛	筋肉内出血
皮膚	斑状出血	皮下出血、皮下血腫、脱毛、皮膚裂傷	擦過傷
過敏症		発疹、そう痒、アレルギー性皮膚炎	じん麻疹（全身性そう痒症等）、アレルギー反応、血管浮腫
その他	挫傷	創傷出血、処置後出血、無力症、末梢性浮腫、食欲減退、疲労	限局性浮腫、倦怠感、創部分泌、発熱、硬膜下血腫

13. 用药过量

13. 過量投与

13.1症状

可能出现出血性并发症。

13.1 症状

出血性合併症が生じるおそれがある。

13.2处理

考虑给予活性炭以减少吸收。如有出血，采取以下措施。

酌情延迟下次给药或停药。消除半衰期成人为5～13小时，儿童等为1～4小时。［16.1.1］,［16.1.2］,［16.6.3］

根据每例出血的严重程度及部位采取措施。

考虑开始适当对症治疗，如机械压迫（严重鼻出血等）、外科止血、补液及血流动力学管理、血液制品（依据合并贫血或凝血障碍，输注浓缩红细胞或新鲜冰冻血浆）或输注血小板等。

本品蛋白结合率高，血液透析预计无法有效清除本品。

13.2 処置

吸収を抑えるために活性炭投与を考慮すること。出血が認められる場合は、以下の処置を行うこと。

適宜、次回の投与を延期するか中止すること。消失半減期は成人で5～13時間、小児等で1～4時間である。［16.1.1］,［16.1.2］,［16.6.3］

症例ごとの出血の重症度及び部位に応じた出血に対する処置を講じること。

機械的圧迫（高度の鼻出血等）、出血管理のための外科的止血、補液及び血行動態の管理、血液製剤（合併する貧血又は凝固障害に応じて濃厚赤血球輸血、新鮮凍結血漿輸注を行う）又は血小板輸血等の適切な対症療法の開始を考慮すること。

タンパク結合率が高いので、血液透析は本剤の除去には有用でないと考えられる。

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

对于PTP泡罩包装的药品，应指导患者从泡罩中取出后服用。误吞PTP包装片时，其坚硬尖角可能刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

15.1.1国外在3种抗体（狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体）均阳性且有血栓病史的抗磷脂抗体综合征患者中，开展本品与华法林的开放随机试验；华法林组61例未发生血栓栓塞事件复发，本品组59例中7例发生复发⁷⁾。

15.1.1 海外において実施された3抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、抗β2グリコプロテインI抗体）のいずれもが陽性で、血栓症の既往がある抗リン脂質抗体症候群患者を対象とした本剤とワルファリンの非盲検無作為化試験において、血栓塞栓性イベントの再発が、ワルファリン群61例では認められなかったのに対し、本剤群では59例中7例に認められた⁷⁾。

15.1.2虽属适应证外，国外在经导管主动脉瓣置换术后1～7日患者中比较本品与抗血小板治疗的试验报告：本品组死亡及血栓栓塞事件多于抗血小板药组。

15.1.2 適応外であるが、海外において実施された経カテーテル的大動脈弁置換術後1～7日後の患者を対象に本剤または抗血小板薬による治療を比較した試験において、抗血小板薬群に比較して本剤群で死亡及び血栓塞栓事象が多く認められたとの報告がある。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1单次给药

32例日本年轻健康成年男性空腹单次口服利伐沙班5、10、20或40mg^注1)后，血浆原形药浓度于给药后0.5～4小时达到峰值（Cmax）。在利伐沙班单次剂量范围内，暴露量随剂量增加。［13.2］

※：中位数（范围）；几何均值（几何CV（%）），n=8
给药量	AUC （μg・h/L）	Cmax （μg/L）	tmax^※ （h）	t_1/2 （h）
5mg	815.5（13.2）	141.3（14.5）	1.4（0.5～2.5）	5.7（19.8）
10mg	1564（24.5）	226.9（18.7）	1.4（0.5～4.0）	7.1（35.3）
20mg	2777（26.9）	341.7（29.6）	3.3（0.5～4.0）	8.9（50.1）
40mg	3051（21.3）	329.4（26.1）	1.4（0.5～2.0）	12.6（40.0）

16.1.1 単回投与

日本人若年健康成人男子32例にリバーロキサバン5、10、20又は40mg^注1)を空腹時に単回経口投与した際、血漿中未変化体濃度は投与後0.5～4時間に最高血漿中濃度（Cmax）に達した。リバーロキサバンの1回用量の範囲において、投与量に応じた曝露量の増加が認められた。［13.2］

※：中央値（範囲）　　幾何平均値（幾何CV（%））、n=8
投与量	AUC （μg・h/L）	Cmax （μg/L）	tmax^※ （h）	t_1/2 （h）
5mg	815.5（13.2）	141.3（14.5）	1.4（0.5～2.5）	5.7（19.8）
10mg	1564（24.5）	226.9（18.7）	1.4（0.5～4.0）	7.1（35.3）
20mg	2777（26.9）	341.7（29.6）	3.3（0.5～4.0）	8.9（50.1）
40mg	3051（21.3）	329.4（26.1）	1.4（0.5～2.0）	12.6（40.0）

16.1.2重复给药

36例日本老年男性及女性给予利伐沙班10、15或20mg^注1)每日1次，餐后重复口服共7日，与首次给药相比，药代特征无明显变化，亦无蓄积。［13.2］

※：中位数（范围）；几何均值（几何CV（%）），n=12
给药量	测定日	AUC(0-24) （μg・h/L）	Cmax （μg/L）	tmax^※ （h）	t_1/2 （h）
10mg	第1日	1443（21.0）	232.6（18.7）	3.0（1.0～4.0）	5.7（18.2）
10mg	第7日	1533（14.9）	246.9（10.6）	3.0（1.5～4.0）	7.7（41.2）
15mg	第1日	2080（26.7）	347.6（23.0）	4.0（1.0～4.0）	6.3（35.1）
15mg	第7日	2243（21.1）	330.6（20.8）	3.5（0.5～4.0）	8.7（26.9）
20mg	第1日	2419（24.6）	391.2（21.2）	2.5（2.0～4.0）	6.1（20.8）
20mg	第7日	2839（20.9）	398.5（24.8）	3.0（1.5～4.0）	7.7（23.6）

　
根据症状性深静脉血栓（DVT）及肺栓塞（PE）患者国内Ⅲ期试验的血浆浓度进行群体药代分析，所得药代参数估计值如下⁸⁾。

几何均值（几何CV（%）） ※：基于共72例血浆浓度数据的估计值
用法及用量	AUC(0-24),ss^※ （μg・h/L）	Cmax,ss^※ （μg/L）
15mg，每日1次	2977.5（36.8）	276.9（19.8）
15mg，每日2次	5955.0（36.8）	363.0（26.7）

16.1.2 反復投与

日本人高齢男女36例に、リバーロキサバン10、15又は20mg^注1)を1日1回7日間食後に反復経口投与した際、初回投与時と比較し薬物動態特性に大きな変動はなく、蓄積性も認められなかった。［13.2］

※：中央値（範囲）　　幾何平均値（幾何CV（%））、n=12
投与量	測定日	AUC(0-24) （μg・h/L）	Cmax （μg/L）	tmax^※ （h）	t_1/2 （h）
10mg	1日目	1443（21.0）	232.6（18.7）	3.0（1.0～4.0）	5.7（18.2）
10mg	7日目	1533（14.9）	246.9（10.6）	3.0（1.5～4.0）	7.7（41.2）
15mg	1日目	2080（26.7）	347.6（23.0）	4.0（1.0～4.0）	6.3（35.1）
15mg	7日目	2243（21.1）	330.6（20.8）	3.5（0.5～4.0）	8.7（26.9）
20mg	1日目	2419（24.6）	391.2（21.2）	2.5（2.0～4.0）	6.1（20.8）
20mg	7日目	2839（20.9）	398.5（24.8）	3.0（1.5～4.0）	7.7（23.6）

　
症候性深部静脈血栓症（DVT）患者及び肺塞栓症（PE）患者を対象とした国内第Ⅲ相試験の血漿中濃度を用いた母集団薬物動態解析による薬物動態パラメータ（推定値）は、以下のとおりであった⁸⁾。

幾何平均値（幾何CV（%）） ※：合計72例の血漿中濃度データに基づく推定値
用法・用量	AUC(0-24),ss^※ （μg・h/L）	Cmax,ss^※ （μg/L）
15mg　1日1回	2977.5（36.8）	276.9（19.8）
15mg　1日2回	5955.0（36.8）	363.0（26.7）

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1生物利用度

空腹口服利伐沙班5mg及20mg^注1)时，绝对生物利用度分别为112%及66%（国外数据）。

16.2.1 バイオアベイラビリティ

リバーロキサバン5mg及び20mg^注1)を空腹時に経口投与した際、絶対的バイオアベイラビリティはそれぞれ112%及び66%であった（外国人データ）。

16.2.2食物的影响

(1)餐后给予利伐沙班20mg^注1)时，AUC较空腹给药增加39%（国外数据）。

(2)11例日本年轻健康成年男性空腹及餐后单次口服利伐沙班15mg，餐后tmax延迟，但AUC、Cmax未受影响。

16.2.2 食事の影響

(1) リバーロキサバン20mg^注1)を食後に投与した際、AUCは空腹時投与した際と比較し39%増加した（外国人データ）。

(2) 日本人若年健康成人男子11例に、リバーロキサバン15mgを空腹時及び食後に単回経口投与した際、食後投与時にはtmaxの遅延が認められたが、AUC、Cmaxに影響は認められなかった。

16.3 分布

16.3.1分布容积

静脉给予利伐沙班时，分布容积（Vss）约50L（国外数据）。

16.3.1 分布容積

リバーロキサバンを静脈内投与した際、分布容積（Vss）は約50Lであった（外国人データ）。

16.3.2蛋白结合率

In vitro试验显示利伐沙班与血浆蛋白高度结合，人血浆蛋白结合率约92～95%，主要与白蛋白结合。

16.3.2 タンパク結合率

In vitro試験において、リバーロキサバンは血漿タンパクと高い結合能を示し、ヒト血漿タンパク結合率は約92～95%であった。主にアルブミンに結合する。

16.4 代谢

16.4 代謝

利伐沙班主要经CYP3A4及CYP2J2代谢，主要代谢物为吗啉酮环氧化裂解产物及酰胺键水解产物。In vitro试验显示利伐沙班为转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。［10］

リバーロキサバンは主にCYP3A4及びCYP2J2による代謝経路により代謝され、主要な代謝物はモルホリノン環の酸化分解体及びアミド結合の加水分解体である。In vitro試験において、リバーロキサバンが輸送タンパクであるP-糖タンパク（P-gp）及び乳癌耐性タンパク（BCRP）の基質であることが示されている。［10］

16.5 排泄

静脉给予利伐沙班时，全身清除率约10L/h，42%剂量以原形经肾排泄。4例健康成年男性单次口服［¹⁴C］利伐沙班10mg后，约2/3剂量以无活性代谢物经尿及粪排泄，其余约1/3以原形经肾排泄（国外数据）。

リバーロキサバンを静脈内投与した際、全身クリアランスは約10L/hであり、投与量の42%が未変化体のまま腎排泄された。健康成人男子4例に［¹⁴C］リバーロキサバン10mgを単回経口投与した際、投与量の約2/3は不活性代謝物として尿中及び糞中に排泄され、残りの約1/3が未変化体のまま腎排泄された（外国人データ）。

16.6 特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1肾损害患者

轻度（肌酐清除率CLcr：50～79mL/min）、中度（CLcr：30～49mL/min）及重度（CLcr：15～29mL/min）肾功能障碍患者各8例空腹单次口服利伐沙班10mg，AUC分别为健康受试者的1.4、1.5及1.6倍。Ⅹa因子活性抑制率增至1.5、1.9及2.0倍，凝血酶原时间（PT，秒）延长至1.3、2.2及2.4倍。未研究CLcr低于15mL/min患者（国外数据）。［2.12］,［2.13］,［7.1］,［7.2］,［9.2.1］,［9.2.2］,［9.2.3］

16.6.1 腎障害患者

軽度（クレアチニンクリアランス（CLcr）：50～79mL/min）、中等度（CLcr：30～49mL/min）及び重度（CLcr：15～29mL/min）の腎障害のある患者各8例にリバーロキサバン10mgを空腹時単回経口投与した場合、健康被験者と比較しAUCはそれぞれ1.4、1.5及び1.6倍に上昇した。第Ⅹa因子活性阻害率は1.5、1.9及び2.0倍に増加し、プロトロンビン時間（PT（秒））も1.3、2.2及び2.4倍延長した。CLcrが15mL/min未満の患者における検討は実施していない（外国人データ）。［2.12］,［2.13］,［7.1］,［7.2］,［9.2.1］,［9.2.2］,［9.2.3］

16.6.2肝功能损害患者

轻度肝功能障碍肝硬化患者（Child-Pugh A级8例）给予利伐沙班10mg后，药代与健康受试者基本相同（AUC增至1.2倍），药效学无差异。中度肝功能障碍肝硬化患者（Child-Pugh B级8例）AUC为健康受试者的2.3倍，游离药物AUC为2.6倍。Ⅹa因子活性抑制率增至2.6倍，PT（秒）延长至2.1倍。未研究Child-Pugh C级患者（国外数据）。［2.4］,［9.3.2］

16.6.2 肝障害患者

軽度の肝障害のある肝硬変患者（Child-Pugh分類A 8例）では、リバーロキサバン10mgを投与した際の薬物動態は健康被験者と比較してほぼ同様であり（AUCは1.2倍上昇）、薬力学的効果に差は認められなかった。中等度の肝障害のある肝硬変患者（Child-Pugh分類B 8例）では健康被験者と比較してAUCが2.3倍上昇した。なお、非結合型のAUCは2.6倍上昇した。第Ⅹa因子活性阻害率は2.6倍増加し、PT（秒）も2.1倍延長した。Child-Pugh分類Cの患者における検討は実施していない（外国人データ）。［2.4］,［9.3.2］

16.6.3儿童

〈静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制〉

基于急性静脉血栓栓塞症（VTE）儿童患者（低于18岁）国际Ⅲ期试验血浆浓度的群体药代参数估计值如下。该试验以体重调整用法用量，使暴露量相当于非日本成人利伐沙班20mg^注1)（日本成人15mg）每日1次时的暴露量。［13.2］

几何均值（几何CV（%）） ※1：以片剂或干糖浆给药 ※2：以干糖浆给药
用法	年龄	n	AUC(0-24),ss （μg・h/L）	Cmax,ss （μg/L）	Ctrough,ss （μg/L）	t_1/2 （h）
每日 1次	12～ <18^※1	173	2120 （26.4）	238 （20.0）	20.7 （45.9）	4.17 （19.1）
每日 1次	6～ <12^※1	29	1960 （31.8）	247 （23.1）	15.4 （56.4）	3.44 （21.6）
每日 2次	12～ <18^※2	1	1770	123	30.5	3.76
	6～ <12^※1	38	1960 （32.0）	148 （25.5）	27.5 （51.4）	3.11 （18.4）
	2～ <6^※2	39	2370 （42.2）	185 （31.8）	30.6 （72.3）	2.90 （25.1）
	0.5～ <2^※2	4	1640 （49.4）	156 （39.8）	12.6 （82.8）	1.92 （19.6）
每日 3次	2～ <6^※2	5	2480 （30.9）	162 （25.4）	41.2 （46.6）	2.24 （15.9）
	0.5～ <2^※2	18	1890 （34.4）	132 （27.2）	26.2 （57.0）	1.89 （21.3）
	出生～<0.5^※2	13	1590 （29.6）	119 （24.1）	18.5 （50.4）	1.61 （17.8）

〈Fontan术后血栓及栓塞形成的抑制〉

基于Fontan术后功能性单心室患者（2～8岁）国际Ⅲ期试验血浆浓度的群体药代分析，暴露量估计值如下。该试验按体重调整用法用量，使暴露量相当于非日本成人利伐沙班10mg每日1次时的暴露量^※，以干糖浆给药。

几何均值（范围） ※：与抑制Fontan术后血栓及栓塞形成的获批用法用量相同
n	AUC(0-24),ss （μg・h/L）	Cmax,ss （μg/L）	Ctrough,ss （μg/L）
76	1440（484.2～4444）	109.0（39.7～287.1）	22.8（6.4～104.7）

　
利用Fontan术后功能性单心室患者（2～8岁）国际Ⅲ期试验（A部分）及急性VTE儿童患者（低于18岁）临床试验的血浆浓度构建群体药代模型，通过模拟预测体重30kg及以上Fontan术后功能性单心室儿童患者（9岁及以上）按获批用法用量给予利伐沙班的暴露量。结果与非日本成人利伐沙班10mg每日1次的暴露量相近。［9.7.3］

16.6.3 小児

〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉

小児の急性静脈血栓塞栓症（VTE）患者（18歳未満）を対象とした国際共同第Ⅲ相試験の血漿中濃度を用いた母集団薬物動態解析による薬物動態パラメータ（推定値）は、以下のとおりであった。国際共同第Ⅲ相試験では、非日本人成人にリバーロキサバン20mg^注1)（日本人成人にリバーロキサバン15mg）を1日1回投与時の曝露量に相当するよう体重で調整した用法・用量でリバーロキサバンを投与した。［13.2］

幾何平均値（幾何CV（%）） ※1：錠剤又はドライシロップとして投与 ※2：ドライシロップとして投与
用法	年齢	n	AUC(0-24),ss （μg・h/L）	Cmax,ss （μg/L）	Ctrough,ss （μg/L）	t_1/2 （h）
1日 1回	12～ <18^※1	173	2120 （26.4）	238 （20.0）	20.7 （45.9）	4.17 （19.1）
1日 1回	6～ <12^※1	29	1960 （31.8）	247 （23.1）	15.4 （56.4）	3.44 （21.6）
1日 2回	12～ <18^※2	1	1770	123	30.5	3.76
	6～ <12^※1	38	1960 （32.0）	148 （25.5）	27.5 （51.4）	3.11 （18.4）
	2～ <6^※2	39	2370 （42.2）	185 （31.8）	30.6 （72.3）	2.90 （25.1）
	0.5～ <2^※2	4	1640 （49.4）	156 （39.8）	12.6 （82.8）	1.92 （19.6）
1日 3回	2～ <6^※2	5	2480 （30.9）	162 （25.4）	41.2 （46.6）	2.24 （15.9）
	0.5～ <2^※2	18	1890 （34.4）	132 （27.2）	26.2 （57.0）	1.89 （21.3）
	生後～<0.5^※2	13	1590 （29.6）	119 （24.1）	18.5 （50.4）	1.61 （17.8）

〈Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉

Fontan手術後の機能的単心室症患者（2～8歳）を対象とした国際共同第Ⅲ相試験の血漿中濃度を用いた母集団薬物動態解析による曝露量（推定値）は、以下のとおりであった。国際共同第Ⅲ相試験では、非日本人成人にリバーロキサバン10mgを1日1回投与時の曝露量に相当するよう体重で調整した用法・用量^※でドライシロップを投与した。

幾何平均値（範囲） ※：Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制で承認された用法・用量と同一
n	AUC(0-24),ss （μg・h/L）	Cmax,ss （μg/L）	Ctrough,ss （μg/L）
76	1440（484.2～4444）	109.0（39.7～287.1）	22.8（6.4～104.7）

　
体重30kg以上の小児のFontan手術後の機能的単心室症患者（9歳以上）にリバーロキサバンを承認用法・用量で投与した場合の曝露量を、Fontan手術後の機能的単心室症患者（2～8歳）を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（パートA）及び小児の急性VTE患者（18歳未満）を対象とした臨床試験の血漿中濃度を用いて構築した母集団薬物動態モデルに基づくシミュレーションにより予測した。その結果、承認用法・用量で投与した場合の曝露量は非日本人成人にリバーロキサバン10mgを1日1回投与したときと同程度であった。［9.7.3］

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

16.7.1利托那韦

12例健康成年男性合用利托那韦600mg与利伐沙班10mg，利伐沙班AUC增至2.5倍、Cmax增至1.6倍，抗凝作用增强（国外数据）。［2.6］,［10.1］

16.7.1 リトナビル

健康成人男子12例にリトナビル600mgとリバーロキサバン10mgを併用投与した際、リバーロキサバンのAUCは2.5倍、Cmaxは1.6倍上昇し抗凝固作用が増強された（外国人データ）。［2.6］,［10.1］

16.7.2酮康唑及氟康唑

20例健康成年男性合用酮康唑400mg与利伐沙班10mg，利伐沙班AUC增至2.6倍、Cmax增至1.7倍，抗凝作用增强（国外数据）。［2.8］,［10.1］
13例健康成年男性合用氟康唑400mg与利伐沙班20mg^注1)时，利伐沙班AUC增至1.4倍、Cmax增至1.3倍（国外数据）。［10.2］

16.7.2 ケトコナゾール・フルコナゾール

健康成人男子20例にケトコナゾール400mgとリバーロキサバン10mgを併用投与した際、リバーロキサバンのAUCは2.6倍、Cmaxは1.7倍上昇し抗凝固作用が増強された（外国人データ）。［2.8］,［10.1］
健康成人男子13例にフルコナゾール400mgとリバーロキサバン20mg^注1)を併用投与した際、リバーロキサバンのAUCは1.4倍、Cmaxは1.3倍上昇した（外国人データ）。［10.2］

16.7.3克拉霉素及红霉素

15例健康成年男性合用克拉霉素500mg与利伐沙班10mg，利伐沙班AUC增至1.5倍、Cmax增至1.4倍（国外数据）。［10.2］
15例健康成年男性合用红霉素500mg与利伐沙班10mg，利伐沙班AUC及Cmax均增至1.3倍（国外数据）。［10.2］

16.7.3 クラリスロマイシン・エリスロマイシン

健康成人男子15例にクラリスロマイシン500mgとリバーロキサバン10mgを併用投与した際、リバーロキサバンのAUCは1.5倍、Cmaxは1.4倍上昇した（外国人データ）。［10.2］
健康成人男子15例にエリスロマイシン500mgとリバーロキサバン10mgを併用投与した際、リバーロキサバンのAUC及びCmaxともに1.3倍上昇した（外国人データ）。［10.2］

16.7.4利福平

18例健康成年男性合用利福平（起始150mg逐步增至600mg）与利伐沙班20mg^注1)时，利伐沙班AUC下降约50%，抗凝作用亦减弱（国外数据）。［10.2］

16.7.4 リファンピシン

健康成人男子18例にリファンピシン（開始用量150mgより600mgまで漸増）とリバーロキサバン20mg^注1)を併用投与した際、リバーロキサバンのAUCが約50%低下し、それに伴い抗凝固作用も減弱した（外国人データ）。［10.2］

16.7.5依诺肝素

10例健康成年男性合用依诺肝素4000IU与利伐沙班10mg，利伐沙班药代未受影响。抗Ⅹa因子活性相加增强，但PT及aPTT未受影响（国外数据）。［10.2］

16.7.5 エノキサパリン

健康成人男子10例にエノキサパリン4000IUとリバーロキサバン10mgを併用投与した際、リバーロキサバンの薬物動態に影響はなかった。抗第Ⅹa因子活性は相加的に増加したが、PT及びaPTTには影響は認められなかった（外国人データ）。［10.2］

16.7.6阿司匹林

13例健康成年男性给予阿司匹林500mg后，翌日合用阿司匹林100mg与利伐沙班15mg，利伐沙班药代及抗凝作用未受影响（国外数据）。［10.2］

16.7.6 アスピリン

健康成人男子13例にアスピリン500mgを投与した翌日にアスピリン100mgとリバーロキサバン15mgを併用投与した際、リバーロキサバンの薬物動態及び抗凝固作用に影響は認められなかった（外国人データ）。［10.2］

16.7.7氯吡格雷

11例健康成年男性给予氯吡格雷300mg后，翌日合用氯吡格雷75mg与利伐沙班15mg，利伐沙班药代未受影响。另一试验报告部分受试者出血时间延长（国外数据）。［10.2］

16.7.7 クロピドグレル

健康成人男子11例にクロピドグレル300mgを投与した翌日にクロピドグレル75mgとリバーロキサバン15mgを併用投与した際、リバーロキサバンの薬物動態に影響は認められなかった。別の試験において一部の被験者に出血時間の延長が認められたとの報告がある（外国人データ）。［10.2］

16.7.8萘普生

11例健康成年男性重复给予萘普生500mg每日1次期间，合用利伐沙班15mg，未见出血时间延长，但部分受试者抗凝作用增强（国外数据）。［10.2］

16.7.8 ナプロキセン

健康成人男子11例にナプロキセン500mg1日1回反復投与時にリバーロキサバン15mgを併用投与した際、出血時間の延長は認められなかったが、一部の被験者において抗凝固作用の増強が認められた（外国人データ）。［10.2］

16.7.9华法林

12例日本健康成年男性（VKORC1基因1639位A等位基因纯合子）重复给予华法林，PT-INR达2.0～3.0后转换为利伐沙班15mg每日1次重复给药；对aPTT、Ⅹa因子活性抑制及内源性凝血酶生成潜能（ETP）的影响相加，但PT及PT-INR峰值分别为利伐沙班单药的2.3倍及2.9倍。开始利伐沙班后第3日，华法林影响消失。未见药代相互作用。［8.6］,［8.12］,［10.2］

16.7.9 ワルファリン

日本人健康成人男子12例（VKORC1遺伝子1639位のAアレルがホモ接合体を有している被験者）にワルファリンを反復投与し、PT-INRが2.0～3.0に到達した後に、リバーロキサバン15mgを1日1回反復投与に切り替えた際、aPTT、第Ⅹa因子活性阻害及び内在性トロンビン産生能（ETP）への影響は相加的であったが、PT及びPT-INRのピーク値はリバーロキサバン単独投与時と比較しそれぞれ2.3倍及び2.9倍になった。リバーロキサバン投与開始後3日目には、ワルファリンの影響は消失した。なお、薬物動態に相互作用は認められなかった。［8.6］,［8.12］,［10.2］

16.7.10其他药物

开展了利伐沙班与咪达唑仑、地高辛及阿托伐他汀的相互作用试验，未见药代相互作用。抗酸药（氢氧化铝凝胶／氢氧化镁复方）、雷尼替丁及奥美拉唑亦不影响利伐沙班药代（国外数据）。

16.7.10 その他の薬剤

ミダゾラム、ジゴキシン及びアトルバスタチンとリバーロキサバンの併用による薬物相互作用試験を実施したが、薬物動態学的相互作用は認められず、制酸剤（水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム配合剤）、ラニチジン及びオメプラゾールは、リバーロキサバンの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

注

)

本品成人获批用法用量：预防非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中及全身性栓塞，为15mg每日1次；根据肾功能需减量时，为10mg每日1次。静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制，为发病后最初3周15mg每日2次，此后15mg每日1次。

本剤の成人における承認用法・用量は、「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」では15mg1日1回投与である。なお、腎機能の程度に応じて減量する場合は、10mg1日1回投与である。「静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制」では、発症後の初期3週間は15mg1日2回投与、その後は15mg1日1回投与である。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

〈非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中及全身性栓塞的预防〉

17.1.1日本国内Ⅲ期试验

在非瓣膜性心房颤动患者中，开展比较本品与剂量调整华法林有效性及安全性的多中心、随机、双模拟、双盲、阳性对照、平行组试验（J-ROCKET AF）。
1278例非瓣膜性心房颤动患者（安全性分析集）晚餐后给予本品15mg（CLcr为30～49mL/min者10mg）每日1次（QD），或华法林钾（目标PT-INR：低于70岁2.0～3.0，70岁及以上1.6～2.6）。平均疗程本品组498.9日、华法林组481.1日。主要疗效终点本品组637例中11例、华法林组637例中22例发生，年事件率分别1.26及2.61（/100患者年）（风险比HR：0.49，95%置信区间CI：0.24～1.00，符合方案分析集，试验药物治疗期间）。

（安全性分析集，试验药物治疗期间） ※1：卒中或非中枢神经系统栓塞的复合终点 ※2：卒中、非中枢神经系统栓塞或心血管死亡的复合终点 ※3：卒中、非中枢神经系统栓塞、心肌梗死或心血管死亡的复合终点
终点	利伐沙班（N=639） n（/100患者年）	华法林（N=639） n（/100患者年）	风险比（95%置信区间）
主要疗效终点^※1	11（1.26）	22（2.60）	0.48 （0.23～1.00）
次要疗效终点1^※2	16（1.83）	24（2.84）	0.65 （0.34～1.22）
次要疗效终点2^※3	19（2.17）	25（2.96）	0.74 （0.41～1.34）
脑卒中	10（1.14）	21（2.48）	0.46 （0.22～0.98）
缺血性卒中	7（0.80）	17（2.01）	0.40 （0.17～0.96）
出血性卒中	3（0.34）	4（0.47）	0.73 （0.16～3.25）
非中枢神经系统栓塞	1（0.11）	1（0.12）	0.99 （0.06～15.8）
心肌梗死	3（0.34）	1（0.12）	2.92 （0.30～28.1）
心血管死亡	6（0.68）	2（0.24）	2.96 （0.60～14.7）

　
主要安全性终点的年事件率分别18.04及16.42（/100患者年），证实本品非劣于华法林（HR：1.11，95%CI：0.87～1.42，非劣效界值：HR2.0）⁹⁾。

（安全性分析集，试验药物治疗期间） ※：“重大出血”或“非重大但有临床意义的出血”的复合终点
终点	利伐沙班（N=639） n（/100患者年）	华法林（N=639） n（/100患者年）	风险比（95%置信区间）
主要安全性终点^※	138（18.04）	124（16.42）	1.11 （0.87～1.42）
重大出血	26（3.00）	30（3.59）	0.85 （0.50～1.43）
非重大但有临床意义的出血	119（15.42）	99（12.99）	1.20 （0.92～1.56）

　
639例中326例（51.0%）发生不良反应（含实验室异常），主要为鼻出血88例（13.8%）、皮下出血50例（7.8%）、牙龈出血40例（6.3%）、血尿24例（3.8%）、结膜出血23例（3.6%）、尿血阳性18例（2.8%）、贫血17例（2.7%）、创伤出血15例（2.3%）、咯血14例（2.2%）、口腔内出血12例（1.9%）、痔出血11例（1.7%）、便潜血阳性9例（1.4%）、视网膜出血7例（1.1%）、黑便7例（1.1%）、便潜血7例（1.1%）、出血7例（1.1%）等。

17.1.2国外Ⅲ期试验

在非瓣膜性心房颤动患者中，开展比较本品与剂量调整华法林有效性及安全性的多中心、随机、双模拟、双盲、阳性对照、平行组试验（ROCKET AF）。
14236例非瓣膜性心房颤动患者（安全性分析集）晚餐后给予本品20mg（CLcr为30～49mL/min者15mg）QD^{^注2)}或华法林钠（PT-INR：2.0～3.0）。平均疗程本品组572.2日、华法林组579.9日。主要疗效终点本品组6958例中188例、华法林组7004例中241例发生，年事件率分别1.71及2.16（/100患者年），证实本品非劣于华法林（HR：0.79，95%CI：0.66～0.96，非劣效界值：HR1.46，符合方案分析集，试验药物治疗期间）。

（安全性分析集，试验药物治疗期间，汇总时排除1家机构的病例） ※1：卒中或非中枢神经系统栓塞的复合终点 ※2：卒中、非中枢神经系统栓塞或心血管死亡的复合终点 ※3：卒中、非中枢神经系统栓塞、心肌梗死或心血管死亡的复合终点
终点	利伐沙班（N=7061） n（/100患者年）	华法林（N=7082） n（/100患者年）	风险比（95%置信区间）
主要疗效终点^※1	189（1.70）	243（2.15）	0.79 （0.65～0.95）
次要疗效终点1^※2	346（3.11）	410（3.63）	0.86 （0.74～0.99）
次要疗效终点2^※3	433（3.91）	519（4.62）	0.85 （0.74～0.96）
脑卒中	184（1.65）	221（1.96）	0.85 （0.70～1.03）
缺血性卒中	149（1.34）	161（1.42）	0.94 （0.75～1.17）
出血性卒中	29（0.26）	50（0.44）	0.59 （0.37～0.93）
非中枢神经系统栓塞	5（0.04）	22（0.19）	0.23 （0.09～0.61）
心肌梗死	101（0.91）	126（1.12）	0.81 （0.63～1.06）
心血管死亡	170（1.53）	193（1.71）	0.89 （0.73～1.10）

　
安全性结果如下¹⁰⁾。

（安全性分析集，试验药物治疗期间） ※：“重大出血”或“非重大但有临床意义的出血”的复合终点
终点	利伐沙班（N=7111） n（/100患者年）	华法林（N=7125） n（/100患者年）	风险比（95%置信区间）
主要安全性终点^※	1475（14.91）	1449（14.52）	1.03 （0.96～1.11）
重大出血	395（3.60）	386（3.45）	1.04 （0.90～1.20）
非重大但有临床意义的出血	1185（11.80）	1151（11.37）	1.04 （0.96～1.13）

　
7111例中2096例（29.5%）发生不良反应（含实验室异常），主要为鼻出血537例（7.6%）、牙龈出血196例（2.8%）、血尿195例（2.7%）、血肿124例（1.7%）、瘀斑117例（1.6%）、挫伤94例（1.3%）、贫血92例（1.3%）、直肠出血89例（1.3%）、胃肠出血81例（1.1%）、结膜出血77例（1.1%）等。

〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉

17.1.1 国内第Ⅲ相試験

非弁膜症性心房細動患者を対象に、本剤と用量調節ワルファリンの有効性及び安全性を比較検討する多施設共同、無作為化、ダブルダミー法による、二重盲検、実薬対照、並行群間比較試験（J-ROCKET AF試験）を実施した。
非弁膜症性心房細動患者1278例（安全性解析対象例数）に対して本剤15mg（CLcr：30～49mL/minの患者には10mg）1日1回（QD）又はワルファリンカリウム（目標PT-INR：70歳未満は2.0～3.0、70歳以上は1.6～2.6）が夕食後に投与された。平均投与期間は本剤群498.9日、ワルファリン群481.1日であった。有効性主要評価項目は本剤群637例中11例、ワルファリン群637例中22例に認められ、年間イベント発現率はそれぞれ1.26及び2.61（/100患者年）であった（ハザード比（HR）：0.49、95%信頼区間（CI）：0.24～1.00、per protocol解析対象集団、治験薬投与下）。

（安全性解析対象集団、治験薬投与下） ※1：脳卒中又は非中枢神経系塞栓症の複合エンドポイント ※2：脳卒中、非中枢神経系塞栓症又は心血管死の複合エンドポイント ※3：脳卒中、非中枢神経系塞栓症、心筋梗塞又は心血管死の複合エンドポイント
エンドポイント	リバーロキサバン（N=639） n（/100患者年）	ワルファリン（N=639） n（/100患者年）	ハザード比（95%信頼区間）
有効性主要評価項目^※1	11（1.26）	22（2.60）	0.48 （0.23～1.00）
有効性副次的評価項目1^※2	16（1.83）	24（2.84）	0.65 （0.34～1.22）
有効性副次的評価項目2^※3	19（2.17）	25（2.96）	0.74 （0.41～1.34）
脳卒中	10（1.14）	21（2.48）	0.46 （0.22～0.98）
虚血性脳卒中	7（0.80）	17（2.01）	0.40 （0.17～0.96）
出血性脳卒中	3（0.34）	4（0.47）	0.73 （0.16～3.25）
非中枢神経系塞栓症	1（0.11）	1（0.12）	0.99 （0.06～15.8）
心筋梗塞	3（0.34）	1（0.12）	2.92 （0.30～28.1）
心血管死	6（0.68）	2（0.24）	2.96 （0.60～14.7）

　
安全性主要評価項目の年間イベント発現率はそれぞれ18.04及び16.42（/100患者年）であり、本剤のワルファリンに対する非劣性が検証された（HR：1.11、95%CI：0.87～1.42、非劣性の許容限界値：HR2.0）⁹⁾。

（安全性解析対象集団、治験薬投与下） ※：「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント
エンドポイント	リバーロキサバン（N=639） n（/100患者年）	ワルファリン（N=639） n（/100患者年）	ハザード比（95%信頼区間）
安全性主要評価項目^※	138（18.04）	124（16.42）	1.11 （0.87～1.42）
重大な出血	26（3.00）	30（3.59）	0.85 （0.50～1.43）
重大ではないが臨床的に問題となる出血	119（15.42）	99（12.99）	1.20 （0.92～1.56）

　
副作用（臨床検査値異常を含む）は639例中326例（51.0%）に認められ、主な副作用は、鼻出血88例（13.8%）、皮下出血50例（7.8%）、歯肉出血40例（6.3%）、血尿24例（3.8%）、結膜出血23例（3.6%）、尿中血陽性18例（2.8%）、貧血17例（2.7%）、創傷出血15例（2.3%）、喀血14例（2.2%）、口腔内出血12例（1.9%）、痔出血11例（1.7%）、便潜血陽性9例（1.4%）、網膜出血7例（1.1%）、メレナ7例（1.1%）、便潜血7例（1.1%）、出血7例（1.1%）等であった。

17.1.2 海外第Ⅲ相試験

非弁膜症性心房細動患者を対象に、本剤と用量調節ワルファリンの有効性及び安全性を比較検討する多施設共同、無作為化、ダブルダミー法による、二重盲検、実薬対照、並行群間比較試験（ROCKET AF試験）を実施した。
非弁膜症性心房細動患者14236例（安全性解析対象例数）に対して本剤20mg（CLcr：30～49mL/minの患者には15mg）QD^{^注2)}又はワルファリンナトリウム（PT-INR：2.0～3.0）が夕食後に投与された。平均投与期間は本剤群572.2日、ワルファリン群579.9日であった。有効性主要評価項目は本剤群6958例中188例、ワルファリン群7004例中241例に認められ、年間イベント発現率はそれぞれ1.71及び2.16（/100患者年）であり、本剤のワルファリンに対する非劣性が検証された（HR：0.79、95%CI：0.66～0.96、非劣性の許容限界値：HR1.46、per protocol解析対象集団、治験薬投与下）。

（安全性解析対象集団、治験薬投与下、1施設分の症例を集計から除外） ※1：脳卒中又は非中枢神経系塞栓症の複合エンドポイント ※2：脳卒中、非中枢神経系塞栓症又は心血管死の複合エンドポイント ※3：脳卒中、非中枢神経系塞栓症、心筋梗塞又は心血管死の複合エンドポイント
エンドポイント	リバーロキサバン（N=7061） n（/100患者年）	ワルファリン（N=7082） n（/100患者年）	ハザード比（95%信頼区間）
有効性主要評価項目^※1	189（1.70）	243（2.15）	0.79 （0.65～0.95）
有効性副次的評価項目1^※2	346（3.11）	410（3.63）	0.86 （0.74～0.99）
有効性副次的評価項目2^※3	433（3.91）	519（4.62）	0.85 （0.74～0.96）
脳卒中	184（1.65）	221（1.96）	0.85 （0.70～1.03）
虚血性脳卒中	149（1.34）	161（1.42）	0.94 （0.75～1.17）
出血性脳卒中	29（0.26）	50（0.44）	0.59 （0.37～0.93）
非中枢神経系塞栓症	5（0.04）	22（0.19）	0.23 （0.09～0.61）
心筋梗塞	101（0.91）	126（1.12）	0.81 （0.63～1.06）
心血管死	170（1.53）	193（1.71）	0.89 （0.73～1.10）

　
安全性に関しては、以下の成績が得られた¹⁰⁾。

（安全性解析対象集団、治験薬投与下） ※：「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント
エンドポイント	リバーロキサバン（N=7111） n（/100患者年）	ワルファリン（N=7125） n（/100患者年）	ハザード比（95%信頼区間）
安全性主要評価項目^※	1475（14.91）	1449（14.52）	1.03 （0.96～1.11）
重大な出血	395（3.60）	386（3.45）	1.04 （0.90～1.20）
重大ではないが臨床的に問題となる出血	1185（11.80）	1151（11.37）	1.04 （0.96～1.13）

　
副作用（臨床検査値異常を含む）は7111例中2096例（29.5%）に認められ、主な副作用は、鼻出血537例（7.6%）、歯肉出血196例（2.8%）、血尿195例（2.7%）、血腫124例（1.7%）、斑状出血117例（1.6%）、挫傷94例（1.3%）、貧血92例（1.3%）、直腸出血89例（1.3%）、胃腸出血81例（1.1%）、結膜出血77例（1.1%）等であった。

〈静脉血栓栓塞症的治疗及复发抑制〉

17.1.3日本国内Ⅲ期试验（成人）

在急性症状性DVT或PE患者中，开展评估本品有效性及安全性的多中心、随机、开放、阳性对照、平行组试验（J-EINSTEIN-DVT及-PE）。
59例急性症状性DVT患者（安全性分析集）中的22例及25例，最初3周分别给予本品10mg或15mg每日2次（BID），此后15mg QD；37例急性症状性PE患者（安全性分析集）中的30例，最初3周本品15mg BID，此后15mg QD，均餐后给予。对照为华法林钾（目标PT-INR：1.5～2.5），至少最初5日合用普通肝素静脉注射（aPTT：正常对照的1.5～2.5倍）^※。医生决定疗程为3、6或12个月。急性DVT患者平均疗程为本品10mg BID→15mg QD组191.8日、15mg BID→15mg QD组186.8日、对照组192.1日；急性PE患者本品组204.7日、对照组213.0日。疗效终点及出血事件等均盲法评估。

※：需开始抗凝治疗时，允许在试验药物开始前48小时内给予非口服抗凝药（普通肝素或磺达肝癸钠）。急性DVT患者中，本品10mg BID→15mg QD组23例中13例、15mg BID→15mg QD组25例中15例、对照组12例中7例；急性PE患者本品组30例中28例、对照组7例中6例，接受了非口服抗凝药预处理（ITT分析集）。规定如预先给予普通肝素，须在停止后至少4小时开始试验药物；如预先给予磺达肝癸钠，须在停止后12～24小时开始。

　
主要疗效终点（症状性DVT或PE的复合终点）：急性DVT患者本品15mg BID→15mg QD组25例中1例（4.0%）发生PE，其他组未发生。急性PE患者本品组30例及对照组7例均未发生主要疗效终点（ITT分析集）。
安全性结果如下¹¹⁾^,¹²⁾。

BID：每日2次；QD：每日1次（安全性分析集，试验药物治疗期间） ※1：持续给予华法林（目标PT-INR：1.5～2.5），至少最初5日合用普通肝素静脉注射 ※2：“重大出血”或“非重大但有临床意义的出血”的复合终点
终点	急性DVT患者			急性PE患者
	利伐沙班		对照药^※1 （N=12） n（%）	利伐沙班 15mgBID→ 15mgQD （N=30） n（%）	对照药^※1 （N=7） n（%）
	10mgBID→ 15mgQD （N=22） n（%）	15mgBID→ 15mgQD （N=25） n（%）	对照药^※1 （N=12） n（%）	利伐沙班 15mgBID→ 15mgQD （N=30） n（%）	对照药^※1 （N=7） n（%）
主要安全性终点^※2	3（13.6）	2（8.0）	1（8.3）	1（3.3）	0（0.0）
重大出血	0（0.0）	0（0.0）	0（0.0）	0（0.0）	0（0.0）
非重大但有临床意义的出血	3（13.6）	2（8.0）	1（8.3）	1（3.3）	0（0.0）

　
本品10mg或15mg每日2次给药3周后，改为15mg每日1次的DVT患者22例中8例（36.4%）及25例中7例（28.0%），以及本品15mg每日2次给药3周后改为15mg每日1次的PE患者30例中15例（50.0%），发生不良反应（含实验室异常）。共77例中30例（39.0%）发生不良反应，主要为皮下出血8例（10.4%）、鼻出血6例（7.8%）、便血4例（5.2%）等。

17.1.4国外Ⅲ期试验（成人）

在急性症状性DVT或PE患者中，开展评估本品有效性及安全性的多中心、随机、开放、阳性对照、平行组试验（EINSTEIN-DVT及-PE）。
3429例急性症状性DVT及4817例急性PE患者（安全性分析集），最初3周本品15mg BID，此后20mg QD^{^注2)}，餐后给予；或以维生素K拮抗药标准治疗（目标PT-INR：2.0～3.0）作为对照，至少最初5日合用依诺肝素钠1mg/kg BID皮下注射^※。医生决定疗程为3、6或12个月。急性DVT患者平均疗程本品组194.4日、对照组188.2日；急性PE患者本品组216.9日、对照组214.9日。疗效终点及出血事件等均盲法评估。

※：需开始抗凝治疗时，允许在试验药物开始前48小时内给予非口服抗凝药（肝素或磺达肝癸钠）。急性DVT患者本品组1731例中1264例、对照组1718例中1213例；急性PE患者本品组2419例中2237例、对照组2413例中2223例，接受了非口服抗凝药预处理（ITT分析集）。规定如预先给予肝素，须在普通肝素停止后至少4小时，或每日2次低分子肝素停止后6～12小时，或每日1次低分子肝素停止后12～24小时开始试验药物；如预先给予磺达肝癸钠，须在停止后12～24小时开始。

　
主要疗效终点发生率，急性DVT患者本品组2.1%、对照组3.0%（HR：0.68，95%CI：0.44～1.04）；急性PE患者分别2.1%及1.8%，均证实本品非劣于标准治疗（HR：1.12，95%CI：0.75～1.68，非劣效界值：DVT及PE均为HR2.0，ITT分析集）。

（ITT分析集） ※1：持续给予维生素K拮抗药（华法林或醋硝香豆素，目标PT-INR：2.0～3.0），至少5日合用依诺肝素1mg/kg每日2次皮下注射 ※2：症状性DVT或症状性PE的复合终点（包括无法排除PE的原因不明死亡） ※3：致死性PE或无法排除PE的原因不明死亡
终点	急性DVT患者		急性PE患者
终点	利伐沙班（N=1731） n（%）	对照药^※1 （N=1718） n（%）	利伐沙班（N=2419） n（%）	对照药^※1 （N=2413） n（%）
主要疗效终点^※2	36（2.1）	51（3.0）	50（2.1）	44（1.8）
症状性PE	20（1.2）	18（1.0）	23（1.0）	20（0.8）
PE（死亡）^※3	4（0.2）	6（0.3）	11（0.5）	7（0.3）
症状性DVT	14（0.8）	28（1.6）	18（0.7）	17（0.7）
症状性PE及DVT并发	1（<0.1）	0（0.0）	0（0.0）	2（<0.1）

　
急性DVT患者主要安全性终点发生率本品组8.1%、对照组8.1%（HR：0.97，95%CI：0.76～1.22）；重大出血分别0.8%及1.2%（HR：0.65，95%CI：0.33～1.28）。急性PE患者主要安全性终点发生率本品组10.3%、对照组11.4%（HR：0.90，95%CI：0.76～1.07）；重大出血分别1.1%及2.2%（HR：0.49，95%CI：0.31～0.79）¹³⁾^,¹⁴⁾。

（安全性分析集，试验药物治疗期间） ※1：持续给予维生素K拮抗药（华法林或醋硝香豆素，目标PT-INR：2.0～3.0），至少5日合用依诺肝素1mg/kg每日2次 ※2：“重大出血”或“非重大但有临床意义的出血”的复合终点
终点	急性DVT患者		急性PE患者
终点	利伐沙班（N=1718） n（%）	对照药^※1 （N=1711） n（%）	利伐沙班（N=2412） n（%）	对照药^※1 （N=2405） n（%）
主要安全性终点^※2	139（8.1）	138（8.1）	249（10.3）	274（11.4）
重大出血	14（0.8）	20（1.2）	26（1.1）	52（2.2）
非重大但有临床意义的出血	129（7.5）	122（7.1）	228（9.5）	235（9.8）

　
本品15mg每日2次给药3周后改为20mg每日1次的DVT患者1718例及PE患者2412例，分别401例（23.3%）及776例（32.2%）发生不良反应（含实验室异常）。共4130例中1177例（28.5%）发生不良反应，主要为鼻出血240例（5.8%）、月经过多101例（2.4%）、挫伤81例（2.0%）、牙龈出血77例（1.9%）、血尿76例（1.8%）、咯血75例（1.8%）、直肠出血66例（1.6%）、血肿60例（1.5%）、头痛56例（1.4%）、阴道出血44例（1.1%）等。
本试验中，低于55岁女性无法排除与本品相关的月经过多发生率为12.4%（100例/804例）。

17.1.5国际Ⅲ期试验（儿童）

在急性VTE儿童患者（低于18岁）中，开展评估本品有效性及安全性的多中心、随机、开放、阳性对照、平行组试验（EINSTEIN-Jr phase Ⅲ）。
491例急性VTE儿童患者（安全性分析集），接受至少5日肝素（普通或低分子）或磺达肝癸钠初始治疗后，在9日内分配至本品组或对照组。本品组按体重调整用法用量，使暴露量相当于非日本成人本品20mg^注2)（日本成人15mg）每日1次时的暴露量（与儿童VTE获批用法用量相同）^※1；对照组继续初始治疗或改为维生素K拮抗药（目标PT-INR：2.5；范围：非日本人2.0～3.0，日本人2.0～2.5）^※2。2岁及以上患者及低于2岁的非导管相关VTE患者，主要疗程为3个月，之后每3个月由医生决定，可最长给药12个月。低于2岁的导管相关VTE患者，主要疗程为1个月，每1个月由医生决定，可最长给药3个月。主要治疗期内，2岁及以上及低于2岁的非导管相关VTE患者，平均给药本品组88.0日、对照组86.7日；低于2岁的导管相关VTE患者，本品组29.8日、对照组29.5日。疗效终点及出血事件等均盲法评估。

※1：从肝素转换本品时，规定在普通肝素停止4小时后，每日2次低分子肝素停止12小时后，或每日1次低分子肝素停止24小时后给药；如预先给予磺达肝癸钠，规定在停止24小时后开始本品。
※2：间隔24小时的2次INR测定均超过2.0时，可结束肝素（普通或低分子）或磺达肝癸钠给药。

　
主要治疗期主要疗效终点发生率，本品组1.2%、对照组3.0%（HR：0.40，95%CI：0.11～1.41）（全分析集）。

（全分析集，主要治疗期内） ※1：复发性症状性VTE发生率 ※2：“复发性症状性VTE”或影像学“无症状血栓影恶化”的复合终点
终点	利伐沙班（N=335）		对照药（N=165）
终点	n（%）	95%CI（%）	n（%）	95%CI（%）
主要疗效终点^※1	4（1.2）	0.4-3.0	5（3.0）	1.2-6.6
次要疗效终点^※2	5（1.5）	0.6-3.4	6（3.6）	1.6-7.6

　
主要安全性终点发生率本品组3.0%、对照组1.9%（HR：1.58，95%CI：0.51～6.27）；重大出血分别0%及1.2%¹⁵⁾。

（安全性分析集，试验药物治疗期间，主要治疗期） ※1：“重大出血”或“非重大但有临床意义的出血”的复合终点
终点	利伐沙班（N=329）		对照药（N=162）
终点	n（%）	95%CI（%）	n（%）	95%CI（%）
主要安全性终点^※1	10（3.0）	1.6-5.5	3（1.9）	0.5-5.3
重大出血	0		2（1.2）
非重大但有临床意义的出血	10（3.0）		1（0.6）

　
主要治疗期给予本品的急性VTE儿童患者329例中90例（27.4%）发生不良反应（含实验室异常）。主要为鼻出血20例（6.1%）、月经过多20例（6.1%）。基线已有月经者86例中20例（23.3%）出现月经过多。
本试验6例日本急性VTE儿童患者接受治疗：本品组4例（出生后0.6个月～4.2岁、2.7～12.7kg），对照组2例（出生后0.9个月～1.5岁、3.0kg～8.7kg）。主要治疗期两组均未发生复发性症状性VTE、无症状血栓影恶化、重大出血或非重大但有临床意义的出血。本品组4例在主要治疗期发生的不良反应仅为1例轻度口腔内出血。

〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉

17.1.3 国内第Ⅲ相試験（成人）

急性症候性DVT又はPE患者を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討する多施設共同、無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間比較試験（J-EINSTEIN-DVT及び-PE試験）を実施した。
症候性の急性DVT患者59例（安全性解析対象例数）中22例及び25例に対して、初期3週間は本剤10mg又は15mg1日2回（BID）、その後は15mgQDが、急性症候性PE患者37例（安全性解析対象例数）中30例に対して、初期3週間は本剤15mgBID、その後は15mgQDがいずれも食後に投与された。対照薬として最低初期5日間未分画ヘパリン（aPTT：正常対照の1.5～2.5倍）静注との併用下でワルファリンカリウム（目標PT-INR：1.5～2.5）が投与された^※。投与期間は医師の判断により3、6又は12ヵ月に決定された。平均投与期間は、急性DVT患者で本剤10mgBID→15mgQD群191.8日、15mgBID→15mgQD群186.8日、対照薬群192.1日であり、急性PE患者で本剤群204.7日、対照薬群213.0日であった。有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された。

※：抗凝固療法の開始が必要な場合、治験薬投与開始前48時間以内の非経口抗凝固薬（未分画ヘパリン又はフォンダパリヌクス）の投与は可とした。急性DVT患者では、本剤10mgBID→15mgQD群の23例中13例、本剤15mgBID→15mgQD群の25例中15例及び対照薬群の12例中7例で、急性PE患者では、本剤群の30例中28例、対照薬群7例中6例で非経口抗凝固薬の前投与があった（ITT解析対象集団）。なお、未分画ヘパリンの前投与があった場合、治験薬投与開始は未分画ヘパリンの投与終了後4時間以降に行い、フォンダパリヌクスの前投与があった場合、治験薬投与開始はフォンダパリヌクスの投与終了後12～24時間の間に行うとの規定を設けた。

　
有効性主要評価項目（症候性DVT又はPEの複合エンドポイント）は、急性DVT患者では本剤15mgBID→15mgQD群の25例中1例（4.0%）にPEが認められ、他群には認められなかった。急性PE患者では本剤群30例及び対照薬群7例のいずれにおいても、有効性主要評価項目の発現は認められなかった（ITT解析対象集団）。
安全性に関しては、以下の成績が得られた¹¹⁾^,¹²⁾。

BID：1日2回、QD：1日1回（安全性解析対象集団、治験薬投与下） ※1：最低初期5日間未分画ヘパリン静注との併用下でワルファリン（目標PT-INR：1.5～2.5）を継続投与 ※2：「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント
エンドポイント	急性DVT患者			急性PE患者
	リバーロキサバン		対照薬^※1 （N=12） n（%）	リバーロキサバン 15mgBID→ 15mgQD （N=30） n（%）	対照薬^※1 （N=7） n（%）
	10mgBID→ 15mgQD （N=22） n（%）	15mgBID→ 15mgQD （N=25） n（%）	対照薬^※1 （N=12） n（%）	リバーロキサバン 15mgBID→ 15mgQD （N=30） n（%）	対照薬^※1 （N=7） n（%）
安全性主要評価項目^※2	3（13.6）	2（8.0）	1（8.3）	1（3.3）	0（0.0）
重大な出血	0（0.0）	0（0.0）	0（0.0）	0（0.0）	0（0.0）
重大ではないが臨床的に問題となる出血	3（13.6）	2（8.0）	1（8.3）	1（3.3）	0（0.0）

　
副作用（臨床検査値異常を含む）は本剤10mg又は15mgの1日2回3週間投与後に15mgが1日1回投与されたDVT患者22例中8例（36.4%）及び25例中7例（28.0%）、並びに本剤15mgの1日2回3週間投与後に15mgが1日1回投与されたPE患者30例中15例（50.0%）に認められた。合計77例中30例（39.0%）に認められた副作用で主なものは皮下出血8例（10.4%）、鼻出血6例（7.8%）、血便排泄4例（5.2%）等であった。

17.1.4 海外第Ⅲ相試験（成人）

急性症候性DVT又はPE患者を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討する多施設共同、無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間比較試験（EINSTEIN-DVT及び-PE試験）を実施した。
症候性の急性DVT患者3429例及び急性PE患者4817例（安全性解析対象例数）に対して、初期3週間は本剤15mgBID、その後は20mgQD^{^注2)}が食後に投与、又は最低初期5日間エノキサパリンナトリウム1mg/kgBID皮下注との併用下でビタミンK拮抗薬（目標PT-INR：2.0～3.0）の標準治療が対照薬として投与された^※。投与期間は医師の判断により3、6又は12ヵ月に決定された。平均投与期間は、急性DVT患者で本剤群194.4日、対照薬群188.2日、急性PE患者で本剤群216.9日、対照薬群214.9日であった。有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された。

※：抗凝固療法の開始が必要な場合、治験薬投与開始前48時間以内の非経口抗凝固薬（ヘパリン又はフォンダパリヌクス）の投与は可とした。急性DVT患者では、本剤群の1731例中1264例及び対照薬群の1718例中1213例で、急性PE患者では、本剤群の2419例中2237例、対照薬群2413例中2223例で非経口抗凝固薬の前投与があった（ITT解析対象集団）。なお、ヘパリンの前投与があった場合、治験薬投与開始は未分画ヘパリンの投与終了後4時間以降、低分子量ヘパリンの1日2回投与終了後6～12時間の間又は1日1回投与終了後12～24時間の間に行い、フォンダパリヌクスの前投与があった場合、治験薬投与開始はフォンダパリヌクスの投与終了後12～24時間の間に行うとの規定を設けた。

　
有効性主要評価項目の発現頻度は、急性DVT患者では本剤群2.1%、対照薬群3.0%（HR：0.68、95%CI：0.44～1.04）、急性PE患者ではそれぞれ2.1%及び1.8%であり、いずれにおいても本剤の標準治療に対する非劣性が検証された（HR：1.12、95%CI：0.75～1.68、非劣性の許容限界値：DVT及びPEともHR2.0、ITT解析対象集団）。

（ITT解析対象集団） ※1：最低5日間エノキサパリン1mg/kg1日2回皮下投与との併用下でビタミンK拮抗薬（ワルファリン又はacenocoumarol、目標PT-INR：2.0～3.0）を継続投与 ※2：症候性DVT又は症候性PEの複合エンドポイント（PEの可能性が否定できない原因不明の死亡を含む） ※3：致死的PE又はPEの可能性が否定できない原因不明の死亡
エンドポイント	急性DVT患者		急性PE患者
エンドポイント	リバーロキサバン（N=1731） n（%）	対照薬^※1 （N=1718） n（%）	リバーロキサバン（N=2419） n（%）	対照薬^※1 （N=2413） n（%）
有効性主要評価項目^※2	36（2.1）	51（3.0）	50（2.1）	44（1.8）
症候性PE	20（1.2）	18（1.0）	23（1.0）	20（0.8）
PE（死亡）^※3	4（0.2）	6（0.3）	11（0.5）	7（0.3）
症候性DVT	14（0.8）	28（1.6）	18（0.7）	17（0.7）
症候性PE及びDVTの併発	1（<0.1）	0（0.0）	0（0.0）	2（<0.1）

　
急性DVT患者では、安全性主要評価項目の発現頻度は本剤群8.1%、対照薬群8.1%（HR：0.97、95%CI：0.76～1.22）、「重大な出血」の発現頻度はそれぞれ0.8%及び1.2%であった（HR：0.65、95%CI：0.33～1.28）。急性PE患者では、安全性主要評価項目の発現頻度は本剤群10.3%、対照薬群11.4%（HR：0.90、95%CI：0.76～1.07）、「重大な出血」の発現頻度はそれぞれ1.1%及び2.2%であった（HR：0.49、95%CI：0.31～0.79）¹³⁾^,¹⁴⁾。

（安全性解析対象集団、治験薬投与下） ※1：最低5日間エノキサパリン1mg/kg1日2回との併用下でビタミンK拮抗薬（ワルファリン又はacenocoumarol、目標PT-INR：2.0～3.0）を継続投与 ※2：「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント
エンドポイント	急性DVT患者		急性PE患者
エンドポイント	リバーロキサバン（N=1718） n（%）	対照薬^※1 （N=1711） n（%）	リバーロキサバン（N=2412） n（%）	対照薬^※1 （N=2405） n（%）
安全性主要評価項目^※2	139（8.1）	138（8.1）	249（10.3）	274（11.4）
重大な出血	14（0.8）	20（1.2）	26（1.1）	52（2.2）
重大ではないが臨床的に問題となる出血	129（7.5）	122（7.1）	228（9.5）	235（9.8）

　
副作用（臨床検査値異常を含む）は本剤15mgの1日2回3週間投与後に20mgが1日1回投与されたDVT患者1718例及びPE患者2412例にそれぞれ401例（23.3%）及び776例（32.2%）に認められた。合計4130例中1177例（28.5%）に認められた副作用で主なものは、鼻出血240例（5.8%）、月経過多101例（2.4%）、挫傷81例（2.0%）、歯肉出血77例（1.9%）、血尿76例（1.8%）、喀血75例（1.8%）、直腸出血66例（1.6%）、血腫60例（1.5%）、頭痛56例（1.4%）、腟出血44例（1.1%）等であった。
本試験では、55歳未満の女性における本剤との因果関係が否定できない月経過多の発現頻度が12.4%（100例/804例）であった。

17.1.5 国際共同第Ⅲ相試験（小児）

小児の急性VTE患者（18歳未満）を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討する多施設共同、無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間比較試験（EINSTEIN-Jr phase Ⅲ試験）を実施した。
小児の急性VTE患者491例（安全性解析対象例数）に対して、ヘパリン（未分画、低分子量）又はフォンダパリヌクスによる初期治療を5日以上受けた後、9日以内に割り付けた本剤群又は対照群において、本剤群では非日本人成人に本剤20mg^注2)（日本人成人に本剤15mg）を1日1回投与時の曝露量に相当するよう体重で調整された用法・用量（小児のVTEに対する承認用法・用量と同一）が投与され^※1、対照群では初期治療を継続投与又はビタミンK拮抗薬（目標PT-INR：2.5、範囲：非日本人2.0～3.0、日本人2.0～2.5）に切り替えて投与された^※2。主要投与期間は、2歳以上の患者及び2歳未満の非カテーテル関連VTE患者では3ヵ月とし、以降3ヵ月ごとに医師の判断により最長12ヵ月の投与が可能であった。また2歳未満のカテーテル関連VTE患者では主要投与期間を1ヵ月とし、1ヵ月ごとに医師の判断により最長3ヵ月まで投与が可能であった。主要投与期間における平均投与期間は、2歳以上の患者及び2歳未満の非カテーテル関連VTE患者では本剤群88.0日、対照群86.7日、また2歳未満のカテーテル関連VTE患者では本剤群29.8日、対照群29.5日であった。有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された。

※1：ヘパリンから本剤の移行にあたっては、未分画ヘパリンの投与終了4時間後、低分子量ヘパリンの1日2回投与終了12時間後又は1日1回投与終了24時間後とし、フォンダパリヌクスの前投与があった場合、治験薬投与開始はフォンダパリヌクスの投与終了24時間後に本剤投与を行うとの規定を設けた。
※2：24時間の間隔を空けた2回の測定でINRが2.0を超えれば、ヘパリン（未分画、低分子量）又はフォンダパリヌクスの投与を終了できた。

　
有効性主要評価項目の発現頻度（主要投与期間中）は、本剤群1.2%、対照群3.0%（HR：0.40、95%CI：0.11～1.41）であった（最大の解析対象集団）。

（最大の解析対象集団。主要投与期間中） ※1：再発性症候性VTEの発現頻度 ※2：「再発性症候性VTE」又は画像検査上の「無症候性の血栓像の悪化」の複合エンドポイント
エンドポイント	リバーロキサバン（N=335）		対照薬（N=165）
エンドポイント	n（%）	95%CI（%）	n（%）	95%CI（%）
有効性主要評価項目^※1	4（1.2）	0.4-3.0	5（3.0）	1.2-6.6
有効性副次評価項目^※2	5（1.5）	0.6-3.4	6（3.6）	1.6-7.6

　
安全性主要評価項目の発現頻度は本剤群3.0%、対照群1.9%（HR：1.58、95%CI：0.51～6.27）、「重大な出血」の発現頻度はそれぞれ0%及び1.2%であった¹⁵⁾。

（安全性解析対象集団、治験薬投与下。主要投与期間） ※1：「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント
エンドポイント	リバーロキサバン（N=329）		対照薬（N=162）
エンドポイント	n（%）	95%CI（%）	n（%）	95%CI（%）
安全性主要評価項目^※1	10（3.0）	1.6-5.5	3（1.9）	0.5-5.3
重大な出血	0		2（1.2）
重大ではないが臨床的に問題となる出血	10（3.0）		1（0.6）

　
副作用（臨床検査値異常を含む）は、主要投与期間中に本剤が投与された小児の急性VTE患者329例中90例（27.4%）に認められた。主な副作用は、鼻出血20例（6.1%）、月経過多20例（6.1%）であった。ベースライン時に月経のある患者における月経過多は86例中20例（23.3%）であった。
本試験では、日本人小児の急性VTE患者6例（本剤群4例（生後0.6ヵ月～4.2歳、2.7～12.7kg）、対照群2例（生後0.9ヵ月～1.5歳、3.0kg～8.7kg））が投与を受けた。主要投与期間中、本剤群、対照群ともに再発性症候性VTE、無症候性の血栓像の悪化、重大な出血又は重大ではないが臨床的に問題となる出血は認められなかった。また、本剤群4例中で主要投与期間中に認められた副作用は軽度の口腔内出血1例のみであった。

〈Fontan术后血栓及栓塞形成的抑制〉

17.1.6国际多中心Ⅲ期试验

在Fontan术后4个月内的功能性单心室儿童患者（2～8岁）中，开展本品^注3)药代、药效、安全性及有效性的多中心试验（UNIVERSE）^※1。
110例Fontan术后功能性单心室儿童患者（安全性分析集），本品组按体重调整用法用量，使暴露量相当于非日本成人本品10mg每日1次时的暴露量（儿童Fontan术后获批用法用量中的体重低于30kg分组）；对照组给予乙酰水杨酸（ASA）约5mg/kg每日1次^※2。两组疗程均12个月，于第6个月根据体重增加调整剂量。平均疗程本品组331.8日、对照组336.4日。疗效终点及出血事件等均盲法评估。

※1：本试验分A、B两部分。A部分为开放、无对照，评估药代及药效；B部分为随机、开放、阳性对照，评估安全性及有效性。
※2：本品组76例（A部分12例、B部分64例）中61例、对照组34例中29例曾接受抗血小板或抗凝药预治疗。其中ASA本品组48例、对照组23例；肝素本品组18例、对照组6例；华法林本品组11例、对照组5例。

　
主要疗效终点发生率（B部分，至试验药物治疗结束），本品组1.6%、对照组8.8%（全分析集）。

NA：0例或1例时不计算CI（全分析集，B部分，至试验药物治疗结束^※2） ※1：任何血栓事件（静脉或动脉） ※2：从首次试验药物给药至末次访视（即最后疗效评估日；第12个月或中止访视）
终点	利伐沙班（N=64）		对照药（N=34）
终点	n（%）	95%CI（%）	n（%）	95%CI（%）
主要疗效终点^※1	1（1.6）	NA	3（8.8）	0.0-19.8

　
主要安全性终点“重大出血”发生率（B部分，试验药物治疗期间），本品组1.6%、对照组0%¹⁶⁾。本品组重大出血为鼻出血。

NA：0例或1例时不计算CI（安全性分析集，B部分，试验药物治疗期间） ※1：主要安全性终点 ※2：输血量相当于成人浓缩红细胞或全血2单位及以上
终点	利伐沙班（N=64）		对照药（N=34）
终点	n（%）	95%CI（%）	n（%）	95%CI（%）
重大出血^※1	1^※2（1.6）	NA	0	NA
非重大但有临床意义的出血	4（6.3）	0.0-13.0	3（8.8）	0.0-19.8

　
接受本品的Fontan术后功能性单心室儿童患者76例中23例（30.3%）发生不良反应（含实验室异常）。主要为瘀斑6例（7.9%）、鼻出血3例（3.9%）、血肿3例（3.9%）。
　
本试验9例日本Fontan术后功能性单心室儿童患者（本品组8例、对照组1例）接受治疗。两组均未发生任何血栓事件（静脉或动脉）。本品组1例出现重大出血（需输血的鼻出血）。

〈Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉

17.1.6 国際共同第Ⅲ相試験

小児のFontan手術後4ヵ月以内の機能的単心室症患者（2～8歳）を対象に、本剤^注3)の薬物動態、薬力学、安全性及び有効性を検討する多施設共同試験（UNIVERSE試験）^※1を実施した。
小児のFontan手術後の機能的単心室症患者110例（安全性解析対象例数）に対して、本剤群では非日本人成人に本剤10mgを1日1回投与時の曝露量に相当するよう体重で調整された用法・用量（小児のFontan手術後患者に対する承認用法・用量のうち、体重30kg未満の区分）が投与され、対照群ではアセチルサリチル酸（ASA）約5mg/kgを1日1回投与した^※2。いずれの群も投与期間は12ヵ月間とし、体重増加による用量調整は第6ヵ月時点で実施した。平均投与期間は、本剤群331.8日、対照群336.4日であった。有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された。

※1：本試験はパートA及びパートBから構成され、薬物動態及び薬力学を評価するパートAでは非盲検、非対照とし、安全性及び有効性を評価するパートBでは無作為化、非盲検、実薬対照とした。
※2：本剤群の76例（パートA12例、パートB64例）中61例、対照群の34例中29例が前治療として抗血小板薬又は抗凝固薬の投与を受けていた。前治療の内訳は、ASAが本剤群48例及び対照群23例、ヘパリンが本剤群18例及び対照群6例、ワルファリンが本剤群11例及び対照群5例であった。

　
有効性主要評価項目の発現頻度（パートB、治験薬投与終了までの期間）は、本剤群1.6%、対照群8.8%であった（最大の解析対象集団）。

NA：0例又は1例の場合CIは算出せず（最大の解析対象集団、パートB、治験薬投与終了までの期間^※2） ※1：あらゆる血栓性イベント（静脈又は動脈） ※2：治験薬の初回投与から最終来院（すなわち、最終有効性評価日；第12ヵ月又は中止時来院）まで
エンドポイント	リバーロキサバン（N=64）		対照薬（N=34）
エンドポイント	n（%）	95%CI（%）	n（%）	95%CI（%）
有効性主要評価項目^※1	1（1.6）	NA	3（8.8）	0.0-19.8

　
安全性主要評価項目である「重大な出血」の発現頻度（パートB、治験薬投与下）は本剤群1.6%、対照群0%であった¹⁶⁾。本剤群で認められた「重大な出血」は鼻出血であった。

NA：0例又は1例の場合CIは算出せず（安全性解析対象集団、パートB、治験薬投与下） ※1：安全性主要評価項目 ※2：成人において濃厚赤血球又は全血2単位以上に相当する量の輸血
エンドポイント	リバーロキサバン（N=64）		対照薬（N=34）
エンドポイント	n（%）	95%CI（%）	n（%）	95%CI（%）
重大な出血^※1	1^※2（1.6）	NA	0	NA
重大ではないが臨床的に問題となる出血	4（6.3）	0.0-13.0	3（8.8）	0.0-19.8

　
副作用（臨床検査値異常を含む）は、本剤が投与された小児のFontan手術後の機能的単心室症患者76例中23例（30.3%）に認められた。主な副作用は、斑状出血6例（7.9%）、鼻出血3例（3.9%）、血腫3例（3.9%）であった。
　
本試験では、日本人小児のFontan手術後の機能的単心室症患者9例（本剤群8例、対照群1例）が投与を受けた。本剤群、対照群ともにあらゆる血栓性イベント（静脈又は動脈）の発現は認められなかった。「重大な出血」は、本剤群1例（輸血を要する鼻出血）で認められた。

注

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注

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干糖浆

ドライシロップ