ザルティア錠5mg

中文名称：他达拉非片5mg（Zalutia）

英文名称：Zalutia Tablets

药品说明书

1. 警告

1.1本品与硝酸酯类或一氧化氮（NO）供体（硝酸甘油、亚硝酸异戊酯、硝酸异山梨酯、尼可地尔等）合用，可增强降压作用，导致血压过度下降。因此给药前应充分确认患者未使用硝酸酯类或NO供体，给药期间及给药后也应充分注意避免使用这些药物。［2.2］,［10.1］

1.1 本剤と硝酸剤又は一酸化窒素（NO）供与剤（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）との併用により降圧作用が増強し、過度に血圧を下降させることがあるので、本剤投与の前に、硝酸剤又は一酸化窒素（NO）供与剤が投与されていないことを十分確認し、本剤投与中及び投与後においても硝酸剤又は一酸化窒素（NO）供与剤が投与されないよう十分注意すること。［2.2］,［10.1］

1.2已有包括死亡病例在内的心肌梗死等严重心血管不良事件报告，给药前应充分确认有无心血管疾病等。［2.4.1］,［2.4.2］,［2.4.3］,［2.4.4］,［2.4.5］,［8.1］,［11.2］,［15.1.1］

1.2 死亡例を含む心筋梗塞等の重篤な心血管系等の有害事象が報告されているので、本剤投与の前に、心血管系障害の有無等を十分確認すること。［2.4.1］,［2.4.2］,［2.4.3］,［2.4.4］,［2.4.5］,［8.1］,［11.2］,［15.1.1］

2. 禁忌（以下患者不得使用）

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1既往对本品成分有过敏史的患者

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2正在使用硝酸酯类或一氧化氮（NO）供体（硝酸甘油、亚硝酸异戊酯、硝酸异山梨酯、尼可地尔等）的患者［1.1］,［10.1］

2.2 硝酸剤又は一酸化窒素（NO）供与剤（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）を投与中の患者［1.1］,［10.1］

2.3正在使用可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂（利奥西呱）的患者［10.1］

2.3 可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激剤（リオシグアト）を投与中の患者［10.1］

2.4患以下心血管疾病的患者［这些患者被排除在临床试验之外。］

2.4.1不稳定型心绞痛患者［1.2］,［8.1］,［15.1.1］

2.4.2心力衰竭（NYHAⅢ级以上）患者［1.2］,［8.1］,［15.1.1］

2.4.3心律失常控制不佳、低血压（血压＜90/50mmHg）或高血压控制不佳（静息血压＞170/100mmHg）的患者［1.2］,［8.1］,［15.1.1］

2.4.4最近3个月内有心肌梗死病史的患者［1.2］,［8.1］,［15.1.1］

2.4.5最近6个月内有脑梗死或脑出血病史的患者［1.2］,［8.1］,［15.1.1］

2.4 次に掲げる心血管系障害を有する患者［これらの患者は臨床試験では除外されている。］

2.4.1 不安定狭心症のある患者［1.2］,［8.1］,［15.1.1］

2.4.2 心不全（NYHA分類Ⅲ度以上）のある患者［1.2］,［8.1］,［15.1.1］

2.4.3 コントロール不良の不整脈、低血圧（血圧＜90/50mmHg）又はコントロール不良の高血圧（安静時血圧＞170/100mmHg）のある患者［1.2］,［8.1］,［15.1.1］

2.4.4 心筋梗塞の既往歴が最近3ヵ月以内にある患者［1.2］,［8.1］,［15.1.1］

2.4.5 脳梗塞・脳出血の既往歴が最近6ヵ月以内にある患者［1.2］,［8.1］,［15.1.1］

2.5重度肾功能障碍患者［9.2.1］

2.5 重度の腎障害のある患者［9.2.1］

2.6重度肝功能障碍患者［9.3.1］

2.6 重度の肝障害のある患者［9.3.1］

3. 组成与性状

3. 組成・性状

3.1 组成

3.1 組成

Zalutia片2.5mg

ザルティア錠2.5mg

有效成分	每片含他达拉非2.5mg
辅料	乳糖水合物、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、羟丙甲纤维素、二氧化钛、三醋酸甘油酯、黄色氧化铁、氧化铁、滑石粉

有効成分	1錠中タダラフィル 2.5mg
添加剤	乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒプロメロース、酸化チタン、トリアセチン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、タルク

Zalutia片5mg

ザルティア錠5mg

有效成分	每片含他达拉非5mg
辅料	乳糖水合物、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、羟丙甲纤维素、二氧化钛、三醋酸甘油酯、滑石粉

有効成分	1錠中タダラフィル 5mg
添加剤	乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒプロメロース、酸化チタン、トリアセチン、タルク

3.2 制剂性状

3.2 製剤の性状

Zalutia片2.5mg

ザルティア錠2.5mg

剂型		薄膜包衣片
颜色		淡橙黄色
外形	正面
	背面
	侧面
尺寸	长径	约8.7mm
	短径	约5.4mm
	厚度	约3.5mm
质量		约0.13g
识别代码

剤形		フィルムコート錠
色調		淡橙黄色
外形	表面
	裏面
	側面
大きさ	長径	約8.7mm
	短径	約5.4mm
	厚さ	約3.5mm
質量		約0.13g
識別コード

Zalutia片5mg

ザルティア錠5mg

剂型		薄膜包衣片
颜色		白色
外形	正面
	背面
	侧面
尺寸	长径	约9.7mm
	短径	约6.0mm
	厚度	约4.0mm
质量		约0.18g
识别代码

剤形		フィルムコート錠
色調		白色
外形	表面
	裏面
	側面
大きさ	長径	約9.7mm
	短径	約6.0mm
	厚さ	約4.0mm
質量		約0.18g
識別コード

4. 适应症

4. 効能又は効果

前列腺增生伴排尿障碍

前立腺肥大症に伴う排尿障害

5. 与适应症相关的注意事项

5. 効能又は効果に関連する注意

5.1使用本品时，应参考日本国内外前列腺增生诊断治疗指南等最新信息，通过适当检查确诊。

5.1 本剤の適用にあたっては、前立腺肥大症の診断・診療に関する国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、適切な検査により診断を確定すること。

5.2应注意本品为对症治疗，并非病因治疗。未达到预期效果时，应考虑手术等其他适当处理。

5.2 本剤による治療は原因療法ではなく、対症療法であることに留意し、本剤投与により期待する効果が得られない場合は、手術療法等、他の適切な処置を考慮すること。

6. 用法与用量

6. 用法及び用量

通常成人按他达拉非5mg，每日1次口服。

通常、成人には1日1回タダラフィルとして5mgを経口投与する。

7. 与用法用量相关的注意事项

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1中度肾功能障碍患者血浆浓度可能升高，且用药经验有限，应观察患者状态，并考虑从2.5mg每日1次开始给药等。［9.2.2］

7.1 中等度の腎障害のある患者では、本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがあること及び投与経験が限られていることから、患者の状態を観察しながら1日1回2.5mgから投与を開始するなども考慮すること。［9.2.2］

7.2正在使用强效抑制细胞色素P450 3A4（CYP3A4）药物的患者，本品血浆浓度可升高，应从2.5mg每日1次开始，观察患者状态，适当增至5mg。［10.2］

7.2 チトクロームP450 3A4（CYP3A4）を強く阻害する薬剤を投与中の患者では、本剤の血漿中濃度が上昇することが認められているので、1日1回2.5mgから投与を開始し、患者の状態を観察しながら適宜5mgへ増量すること。［10.2］

8. 重要的基本注意事项

8. 重要な基本的注意

8.1与其他磷酸二酯酶（PDE）5抑制剂相同，本品具有血管扩张作用，可能出现一过性轻度血压下降。给药前应充分确认有无心血管疾病等。［1.2］,［2.4.1］,［2.4.2］,［2.4.3］,［2.4.4］,［2.4.5］,［15.1.1］

8.1 他のホスホジエステラーゼ（PDE）5阻害剤と同様に、本剤は血管拡張作用を有するため一過性の軽度の血圧低下があらわれる場合がある。本剤投与の前に、心血管系障害の有無等を十分確認すること。［1.2］,［2.4.1］,［2.4.2］,［2.4.3］,［2.4.4］,［2.4.5］,［15.1.1］

8.2国外极罕见勃起延长超过4小时或阴茎异常勃起（持续6小时以上、伴疼痛的勃起）的报告。如不迅速处理异常勃起，可能造成阴茎组织损伤或永久性勃起功能损害。应指导患者如勃起持续4小时以上，立即就医。

8.2 4時間以上の勃起の延長又は持続勃起（6時間以上持続する痛みを伴う勃起）が外国にてごくまれに報告されている。持続勃起に対する処置を速やかに行わないと陰茎組織の損傷又は勃起機能を永続的に損なうことがあるので、勃起が4時間以上持続する症状がみられた場合、直ちに医師の診断を受けるよう指導すること。

8.3应指导患者如给药后出现视力急剧下降或丧失，停用本品并迅速接受眼科专科医师检查。［15.1.2］

8.3 本剤投与後に急激な視力低下又は急激な視力喪失があらわれた場合には、本剤の服用を中止し、速やかに眼科専門医の診察を受けるよう、患者に指導すること。［15.1.2］

8.4临床试验中出现过头晕及视觉障碍，应提醒患者高空作业、驾驶汽车等操作危险机械时注意。

8.4 臨床試験において、めまいや視覚障害が認められているので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

8.5应指导患者如给药后出现听力急剧下降或突发性耳聋（可能伴耳鸣、头晕），停用本品并迅速接受耳鼻喉专科检查。［11.2］,［15.1.4］

8.5 本剤投与後に急激な聴力低下又は突発性難聴（耳鳴り、めまいを伴うことがある）があらわれた場合には、本剤の服用を中止し、速やかに耳鼻科専門医の診察を受けるよう、患者に指導すること。［11.2］,［15.1.4］

8.6在日本国内，与其他前列腺增生治疗药合用的临床效果尚未确认。

8.6 国内において他の前立腺肥大症治療薬と併用した際の臨床効果は確認されていない。

9. 特殊人群用药注意事项

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 有合并症或既往病史等的患者

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1阴茎结构异常（弯曲、阴茎纤维化、佩罗尼病等）的患者

本品药理作用可引起勃起，进而可能导致阴茎疼痛。

9.1.1 陰茎の構造上欠陥（屈曲、陰茎の線維化、Peyronie病等）のある患者

本剤の薬理作用により勃起がおこり、その結果陰茎に痛みを引きおこすおそれがある。

9.1.2有可能易发阴茎异常勃起的疾病（镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病等）的患者

9.1.2 持続勃起症の素因となり得る疾患（鎌状赤血球性貧血、多発性骨髄腫、白血病等）のある患者

9.1.3出血性疾病或消化性溃疡患者

in vitro试验显示可增强硝普钠（NO供体）的血小板聚集抑制作用。对出血性疾病或消化性溃疡患者的安全性尚未确立。

9.1.3 出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者

in vitro試験でニトロプルシドナトリウム（NO供与剤）の血小板凝集抑制作用を増強することが認められている。出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者に対する安全性は確立していない。

9.1.4视网膜色素变性患者

少数病例存在PDE遗传性缺陷。

9.1.4 網膜色素変性症患者

PDEの遺伝的障害を持つ症例が少数認められる。

9.1.5正在使用PDE5抑制剂的患者

尚无联合使用经验。

9.1.5 PDE5阻害剤を投与中の患者

併用使用の経験がない。

9.2 肾功能障碍患者

9.2 腎機能障害患者

9.2.1重度肾功能障碍患者

不得给药。本品血浆浓度升高；由于暴露量可能增加，此类患者被排除在临床试验之外。［2.5］,［16.6.1］

9.2.1 重度の腎障害患者

投与しないこと。本剤の血漿中濃度が上昇する。また、これらの患者は本剤の曝露が増加する可能性があるため臨床試験では除外されている。［2.5］,［16.6.1］

9.2.2中度肾功能障碍患者

本品血浆浓度可能升高。［7.1］,［16.6.1］

9.2.2 中等度の腎障害患者

本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。［7.1］,［16.6.1］

9.2.3轻度肾功能障碍患者

［16.6.1］

9.2.3 軽度の腎障害患者

［16.6.1］

9.3 肝功能障碍患者

9.3 肝機能障害患者

9.3.1重度肝功能障碍患者

不得给药，此类患者被排除在临床试验之外。［2.6］

9.3.1 重度の肝障害患者

投与しないこと。これらの患者は臨床試験では除外されている。［2.6］

9.3.2轻、中度肝功能障碍患者

尚未针对这些患者开展以有效性和安全性为指标的临床试验。

9.3.2 軽度・中等度の肝障害患者

これらの患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.8 老年人

9.8 高齢者

老年人的生理功能通常减退。［16.6.3］

一般に生理機能が低下している。［16.6.3］

10. 药物相互作用

10. 相互作用

本品主要经CYP3A4代谢。

本剤は主にCYP3A4により代謝される。

10.1 禁止合用（不得合用）

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
硝酸酯类及NO供体硝酸甘油亚硝酸异戊酯硝酸异山梨酯尼可地尔等［1.1］,［2.2］	有合用增强降压作用的报告¹⁾^,²⁾^,³⁾。	NO刺激cGMP生成，本品则抑制cGMP分解，因此合用通过增加cGMP而增强NO的降压作用。
sGC刺激剂利奥西呱（Adempas）［2.3］	合用可能引起血压下降。	合用可能增加细胞内cGMP浓度，对全身血压产生相加影响。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
硝酸剤及びNO供与剤ニトログリセリン亜硝酸アミル硝酸イソソルビドニコランジル等［1.1］,［2.2］	併用により、降圧作用を増強するとの報告がある¹⁾^,²⁾^,³⁾。	NOはcGMPの産生を刺激し、一方、本剤はcGMPの分解を抑制することから、両剤の併用によりcGMPの増大を介するNOの降圧作用が増強する。
sGC刺激剤リオシグアト（アデムパス）［2.3］	併用により、血圧低下を起こすおそれがある。	併用により、細胞内cGMP濃度が増加し、全身血圧に相加的な影響を及ぼすおそれがある。

10.2 合用注意（合用时应注意）

10.2 併用注意(併用に注意すること)

药物名称等	临床症状及处理方法	机制及危险因素
CYP3A4抑制剂伊曲康唑克拉霉素特拉匹韦葡萄柚汁等［7.2］,［16.7.1］	有报告指出，与强效CYP3A4抑制剂酮康唑（口服制剂，日本国内未上市）合用，本品AUC及C_max分别增加312%及22%⁴⁾。	CYP3A4受到抑制，清除率降低。
HIV蛋白酶抑制剂利托那韦茚地那韦沙奎那韦达芦那韦等［16.7.2］	有与利托那韦合用使本品AUC增加124%的报告⁴⁾。	CYP3A4受到抑制，清除率降低。
CYP3A4诱导剂利福平苯妥英苯巴比妥等	有报告指出，与利福平合用，本品AUC及C_max分别降低88%及46%⁵⁾。	CYP3A4诱导使清除率增加，本品血浆浓度降低，疗效可能减弱。
α受体阻滞剂多沙唑嗪特拉唑嗪等［16.7.3］	有报告指出，与多沙唑嗪合用，立位收缩压及舒张压最大分别下降9.81mmHg及5.33mmHg⁶⁾。亦有与α受体阻滞剂合用，出现伴晕厥等症状的血压下降的报告。应结合患者背景，仅在治疗获益超过风险时慎重给药。	本品具有血管扩张所致降压作用，合用可能增强降压作用。
降压药アムロジピン美托洛尔依那普利坎地沙坦等	有报告指出，与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（单药或多药）合用，动态收缩压及舒张压最大分别下降8mmHg及4mmHg⁷⁾。	本品具有血管扩张所致降压作用，合用可能增强降压作用。
卡培立肽	合用可能增强降压作用。	本品具有血管扩张所致降压作用，合用可能增强降压作用。
维立西呱	可能引起症状性低血压。应充分权衡治疗获益及风险，仅在判断治疗上确属不得已时合用。	可能增加细胞内cGMP浓度，增强降压作用。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3A4阻害剤イトラコナゾールクラリスロマイシンテラプレビルグレープフルーツジュース等［7.2］,［16.7.1］	強いCYP3A4阻害作用を有するケトコナゾール（経口剤、国内未発売）との併用により、本剤のAUC及びC_maxが312%及び22%増加するとの報告がある⁴⁾。	CYP3A4阻害によるクリアランスの減少。
HIVプロテアーゼ阻害剤リトナビルインジナビルサキナビルダルナビル等［16.7.2］	リトナビルとの併用により、本剤のAUCが124%増加するとの報告がある⁴⁾。	CYP3A4阻害によるクリアランスの減少。
CYP3A4誘導剤リファンピシンフェニトインフェノバルビタール等	リファンピシンとの併用により、本剤のAUC及びC_maxがそれぞれ88%及び46%低下するとの報告がある⁵⁾。	CYP3A4誘導によるクリアランスの増加により本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。
α遮断剤ドキサゾシンテラゾシン等［16.7.3］	ドキサゾシンとの併用により、立位収縮期血圧及び拡張期血圧は最大それぞれ9.81mmHg及び5.33mmHg下降するとの報告がある⁶⁾。また、α遮断剤との併用で失神等の症状を伴う血圧低下を来したとの報告がある。患者背景を考慮して治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ慎重に投与すること。	本剤は血管拡張作用による降圧作用を有するため、併用により降圧作用を増強するおそれがある。
降圧剤アムロジピンメトプロロールエナラプリルカンデサルタン等	アンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤（単剤又は多剤）との併用により、自由行動下収縮期血圧及び拡張期血圧は最大それぞれ8mmHg及び4mmHg下降するとの報告がある⁷⁾。	本剤は血管拡張作用による降圧作用を有するため、併用により降圧作用を増強するおそれがある。
カルペリチド	併用により降圧作用が増強するおそれがある。	本剤は血管拡張作用による降圧作用を有するため、併用により降圧作用を増強するおそれがある。
ベルイシグアト	症候性低血圧を起こすおそれがある。治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、治療上やむを得ないと判断された場合にのみ併用すること。	細胞内cGMP濃度が増加し、降圧作用を増強するおそれがある。

11. 不良反应

11. 副作用

可能出现以下不良反应，应充分观察；发现异常时，应采取停药等适当措施。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 严重不良反应

11.1 重大な副作用

11.1.1过敏反应（频率不明）

可能出现皮疹、荨麻疹、面部水肿、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征等。

11.1.1 過敏症（頻度不明）

発疹、蕁麻疹、顔面浮腫、剥脱性皮膚炎、Stevens-Johnson症候群等があらわれることがある。

11.2 其他不良反应

11.2 その他の副作用

	1%以上	不足1%	发生频率不明
循环系统		心悸、潮热、潮红	心肌梗死^注1)、胸痛、心源性猝死^注1)、晕厥、低血压
感觉器官			*眼痛、视物模糊、结膜充血、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、眼睑肿胀、视野缺损、非动脉炎性前部缺血性视神经病变^注2)、突发性耳聋^注3)、中心性浆液性脉络膜视网膜病变
消化系统	消化不良	胃食管反流病、腹泻、胃炎	腹痛
肾脏		肾肌酐清除率下降
肌肉骨骼		肌痛、背痛	四肢痛
精神及神经系统	头痛	头昏	偏头痛、脑卒中^注1)
泌尿生殖系统		勃起增强、自发性阴茎勃起	阴茎异常勃起、勃起延长
呼吸系统			呼吸困难、鼻出血
皮肤			多汗症
其他		CK升高

	1%以上	1%未満	頻度不明
循環器		動悸、ほてり、潮紅	心筋梗塞^注1)、胸痛、心突然死^注1)、失神、低血圧
感覚器			*眼痛、霧視、結膜充血、網膜動脈閉塞、網膜静脈閉塞、眼瞼腫脹、視野欠損、非動脈炎性前部虚血性視神経症^注2)、突発性難聴^注3)、中心性漿液性脈絡網膜症
消化器	消化不良	胃食道逆流性疾患、下痢、胃炎	腹痛
腎臓		腎クレアチニン・クリアランス減少
筋骨格		筋肉痛、背部痛	四肢痛
精神・神経系	頭痛	浮動性めまい	片頭痛、脳卒中^注1)
泌尿・生殖器		勃起増強、自発陰茎勃起	持続勃起症、勃起の延長
呼吸器			呼吸困難、鼻出血
皮膚			多汗症
その他		CK上昇

注

)

注

)

注

)

13. 用药过量

13. 過量投与

13.1处理

无特异性解毒药。不能期待通过透析加快清除。

13.1 処置

特異的な解毒薬はない。なお、腎透析によるクリアランスの促進は期待できない。

14. 使用注意事项

14. 適用上の注意

14.1 发药时的注意事项

14.1 薬剤交付時の注意

对于PTP泡罩包装的药品，应指导患者从泡罩中取出后服用。误吞PTP包装片时，其坚硬尖角可能刺入食管黏膜，甚至引起穿孔，导致纵隔炎等严重并发症。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. 其他注意事项

15. その他の注意

15.1 基于临床使用的信息

15.1 臨床使用に基づく情報

15.1.1他达拉非用于勃起功能障碍治疗的上市后自发报告中，给药后出现过心肌梗死、心源性猝死、室性心律失常、脑出血、短暂性脑缺血发作等严重心血管事件，多数患者原有心血管危险因素。多数事件发生在性活动期间或之后，少数发生于未进行性活动的给药后；另有在给药并性活动数小时至数日后报告的病例。无法确定这些病例与他达拉非、性活动、原有心血管疾病、这些因素组合或其他因素有直接关系。对因心血管疾病需要避免性活动的患者，禁用他达拉非治疗勃起功能障碍。［1.2］,［2.4.1］,［2.4.2］,［2.4.3］,［2.4.4］,［2.4.5］,［8.1］

15.1.1 勃起不全治療剤として使用されたタダラフィルの市販後の自発報告において、心筋梗塞、心突然死、心室性不整脈、脳出血、一過性脳虚血発作等の重篤な心血管系障害がタダラフィル投与後に発現している。これらの多くが心血管系のリスクファクターを有している患者であった。多くの事象が、性行為中又は性行為後に認められ、少数例ではあるが、性行為なしにタダラフィル投与後に認められたものもあった。その他は、タダラフィルを投与し性行為後の数時間から数日後に報告されている。これらの症例について、タダラフィル、性行為、本来患者が有していた心血管系障害、これらの要因の組み合わせ又は他の要因に直接関連するかどうかを確定することはできない。なお、性行為を控える必要がある心血管系障害を有する患者には、タダラフィルを勃起不全治療剤として使用することは禁忌とされている。［1.2］,［2.4.1］,［2.4.2］,［2.4.3］,［2.4.4］,［2.4.5］,［8.1］

15.1.2**虽与药物的因果关系尚不明确，但国外罕有在使用包括他达拉非在内的PDE5抑制剂治疗男性勃起功能障碍后，发生可能导致视力下降或丧失的非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）的报告⁸⁾。多数患者具有NAION危险因素［年龄50岁以上、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、高脂血症、吸烟等］⁹⁾。
国外针对发生NAION的45岁以上男性开展的自身对照研究报告，在给予PDE5抑制剂后消除半衰期（T_1/2）的5倍时间内（他达拉非相当于约4日内），NAION发生风险约增至2倍¹⁰⁾。［8.3］,［11.2］

15.1.2 **薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において男性勃起不全治療剤として使用されたタダラフィルを含むPDE5阻害剤投与後に、まれに視力低下や視力喪失の原因となりうる非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の発現が報告されている⁸⁾。これらの患者の多くは、NAIONの危険因子［年齢（50歳以上）、糖尿病、高血圧、冠動脈障害、高脂血症、喫煙等］を有していた⁹⁾。
外国において、NAIONを発現した45歳以上の男性を対象として実施された自己対照研究では、PDE5阻害剤の投与から消失半減期（T_1/2）の5倍の期間内（タダラフィルの場合約4日以内に相当）は、NAION発現リスクが約2倍になることが報告されている¹⁰⁾。［8.3］,［11.2］

15.1.3虽与药物的因果关系尚不明确，但国外罕有使用包括本品在内的PDE5抑制剂后出现惊厥发作的报告¹¹⁾^,¹²⁾。

15.1.3 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、痙攣発作の発現が報告されている¹¹⁾^,¹²⁾。

15.1.4虽与药物的因果关系尚不明确，但国外罕有使用包括本品在内的PDE5抑制剂后，出现听力急剧下降或突发性耳聋的报告，患者可能伴耳鸣或头晕。［8.5］

15.1.4 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、急激な聴力低下又は突発性難聴が報告されている。これらの患者では、耳鳴りやめまいを伴うことがある。［8.5］

15.1.5国外饮酒时给予本品的临床药理试验（本品10mg、20mg）^注4)中，酒精血浓度与本品血浆浓度未相互影响，但饮用高剂量酒精0.7g/kg的受试者出现头晕及体位性低血压¹³⁾^,¹⁴⁾。

注4)获批最大剂量为5mg。

15.1.5 アルコール飲用時に本剤を投与した外国の臨床薬理試験（本剤10mg、20mg）^注4)において、アルコール血中濃度、本剤の血漿中濃度のいずれも相互に影響を受けなかったが、アルコールを高用量（0.7g/kg）飲用した被験者において、めまいや起立性低血圧が報告された¹³⁾^,¹⁴⁾。

注4) 承認最大用量は5mgである。

15.2 基于非临床试验的信息

15.2 非臨床試験に基づく情報

犬连续3～12个月每日口服他达拉非25mg/kg/day以上的毒性试验报告显示，睾丸重量下降、曲细精管上皮变性、附睾精子数量减少。评价人类精子生成能力的部分国外临床试验发现平均精子浓度降低，但所有试验均未见精子运动率、形态及生殖激素水平变化¹⁵⁾^,¹⁶⁾。

25mg/kg/day以上の用量でタダラフィルをイヌに3～12ヵ月間連日経口投与した毒性試験において、精巣重量の低下、精細管上皮の変性、精巣上体の精子数の減少が認められたとの報告がある。ヒトにおける精子形成能に対する影響を検討した外国臨床試験の一部では平均精子濃度の減少が認められたが、精子運動率、精子形態及び生殖ホルモン値はいずれの試験においても変化が認められなかった¹⁵⁾^,¹⁶⁾。

16. 药代动力学

16. 薬物動態

16.1 血药浓度

16.1 血中濃度

16.1.1单次给药

向36名日本健康成人给予他达拉非5、10、20、40mg^注5)单次口服后，他达拉非血浆浓度在给药后0.5～4小时（T_max中位数3小时）达到峰值后消除，消除半衰期约14～15小时¹⁷⁾。

注5)获批最大剂量为5mg。

表1）健康成人单次给予他达拉非5、10、20、40mg^注5)后，根据血浆他达拉非浓度计算的药代动力学参数
几何均值（变异系数%）注6)中位数（范围）
剂量	n	AUC_0-∞（μg・h/L）	C_max（μg/L）	T_max（h）^注6)	T_1/2（h）
5mg	24	1784（35.3）	95.6（30.0）	3.00（0.500～4.00）	14.2 （19.9）
10mg	23	3319（32.5）	174（26.5）	3.00（0.500～4.00）	14.6 （20.9）
20mg	24	5825（23.2）	292（26.1）	3.00（1.00～4.03）	13.6 （17.1）
40mg	23	10371（32.3）	446（20.2）	3.00（0.500～4.00）	14.9 （20.0）

图1）健康成人单次给予他达拉非5、10、20、40mg^注5)后的血浆他达拉非浓度变化

16.1.1 単回投与

日本人健康成人36例にタダラフィル5、10、20、40mg^注5)を単回経口投与したときのタダラフィルの血漿中濃度は、投与0.5～4時間（T_maxの中央値、3時間）の間にピークに達した後、消失した。消失半減期は約14～15時間であった¹⁷⁾。

注5) 承認最大用量は5mgである。

表1）健康成人にタダラフィル5、10、20、40mg^注5)を単回投与したときの血漿中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ
幾何平均値（変動係数%）注6) 中央値（範囲）
用量	n	AUC_0-∞（μg・h/L）	C_max（μg/L）	T_max（h）^注6)	T_1/2（h）
5mg	24	1784（35.3）	95.6（30.0）	3.00（0.500～4.00）	14.2 （19.9）
10mg	23	3319（32.5）	174（26.5）	3.00（0.500～4.00）	14.6 （20.9）
20mg	24	5825（23.2）	292（26.1）	3.00（1.00～4.03）	13.6 （17.1）
40mg	23	10371（32.3）	446（20.2）	3.00（0.500～4.00）	14.9 （20.0）

図1）健康成人にタダラフィル5、10、20、40mg^注5)を単回投与したときの血漿中タダラフィル濃度推移

16.1.2重复给药

12例日本前列腺增生伴排尿障碍患者，每日1次口服他达拉非5mg，连续10日。稳态他达拉非AUC及C_max较首次给药约增至2倍¹⁸⁾。

表2）日本前列腺增生伴排尿障碍患者，每日1次给予他达拉非5mg、连续10日后，根据血浆他达拉非浓度计算的药代动力学参数
几何均值（变异系数%）注7)中位数（范围）
日数	n	AUC_0-24（μg・h/L）	C_max（μg/L）	T_max（h）^注7)	T_1/2（h）
第1日	12	1410（31）	102（27）	4.00（1.00～4.00）	－
第10日	12	2710（27）	173（24）	3.00（2.00～4.00）	23.9（25）

针对日本前列腺增生伴排尿障碍患者的Ⅱ期双盲比较临床试验中，每日1次重复口服他达拉非2.5mg或5mg，5mg时血浆浓度约为2.5mg的2倍¹⁹⁾。

16.1.2 反復投与

前立腺肥大症に伴う排尿障害日本人患者12例にタダラフィル5mgを1日1回10日間反復経口投与した。定常状態でのタダラフィルのAUC及びC_maxは初回投与時と比べて約2倍に増加した¹⁸⁾。

表2）前立腺肥大症に伴う排尿障害日本人患者にタダラフィル5mgを1日1回10日間反復投与したときの血漿中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ
幾何平均値（変動係数%）注7) 中央値（範囲）
日数	n	AUC_0-24（μg・h/L）	C_max（μg/L）	T_max（h）^注7)	T_1/2（h）
1日目	12	1410（31）	102（27）	4.00（1.00～4.00）	－
10日目	12	2710（27）	173（24）	3.00（2.00～4.00）	23.9（25）

前立腺肥大症に伴う排尿障害日本人患者を対象とした第Ⅱ相二重盲検比較臨床試験において、タダラフィル2.5mg又は5mgのいずれかを1日1回反復経口投与した。5mgを投与したときの血漿中タダラフィル濃度は2.5mgの約2倍となった¹⁹⁾。

16.2 吸收

16.2 吸収

16.2.1食物的影响

18名健康成人给予他达拉非20mg^注5)餐后（高脂饮食）或空腹单次口服后，AUC_0-∞及C_max均未受进食影响²⁰⁾（外国人数据）。

16.2.1 食事の影響

健康成人18例にタダラフィル20mg^注5)を食後（高脂肪食）又は空腹時に単回経口投与したとき、AUC_0-∞及びC_max共に食事摂取による影響は認められなかった²⁰⁾（外国人データ）。

16.3 分布

16.3.1血浆蛋白结合率

他达拉非血浆蛋白结合率为94%（in vitro，平衡透析法）²¹⁾，主要与白蛋白及α₁酸性糖蛋白结合²²⁾。

16.3.1 血漿蛋白結合率

タダラフィルの血漿蛋白結合率は94%（in vitro、平衡透析法）であり²¹⁾、主にアルブミン及びα₁酸性糖蛋白と結合する²²⁾。

16.4 代谢

16.4 代謝

向6名健康成人给予¹⁴C-他达拉非100mg^注5)单次口服后，血浆中主要检出他达拉非原形药及甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物。血浆甲基儿茶酚体不足甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物的10%²³⁾（外国人数据）。

健康成人6例に¹⁴C-タダラフィル100mg^注5)を単回経口投与したとき、血漿中には主にタダラフィル未変化体及びメチルカテコールグルクロン酸抱合体が認められた。血漿中のメチルカテコール体はメチルカテコールグルクロン酸抱合体の10%未満であった²³⁾（外国人データ）。

16.5 排泄

向6名健康成人给予¹⁴C-他达拉非100mg^注5)单次口服后，给药后312小时内的放射性回收率为粪便60.5%、尿36.1%。粪便中主要检出甲基儿茶酚体、儿茶酚体，尿中主要为甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物及儿茶酚葡萄糖醛酸结合物²⁴⁾（外国人数据）。

健康成人6例に¹⁴C-タダラフィル100mg^注5)を単回経口投与したときの、投与後312時間までの放射能回収率は糞便中60.5%、尿中36.1%であった。糞便中には主にメチルカテコール体、カテコール体、尿中には主にメチルカテコールグルクロン酸抱合体及びカテコールグルクロン酸抱合体が認められた²⁴⁾（外国人データ）。

16.6 特定背景的患者

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1肾损害患者

(1)轻、中度肾功能障碍患者
12名健康成人、8名轻度肾功能障碍患者（CLcr=51～80mL/min）、8名中度肾功能障碍患者（CLcr=31～50mL/min），给予他达拉非5mg及10mg^注5)单次口服后，AUC_0-∞及C_max较健康成人分别增加约100%及20～30%²⁵⁾（外国人数据）。［9.2.2］,［9.2.3］

(2)接受血液透析的终末期肾衰竭患者
16名接受血液透析的终末期肾衰竭患者给予他达拉非5mg、10mg及20mg^注5)单次口服后，AUC_0-∞及C_max较健康成人分别增加约109%及41%²⁵⁾（外国人数据）。［9.2.1］

16.6.1 腎障害患者

(1) 軽度及び中等度腎障害患者
健康成人12例、軽度腎障害患者（CLcr＝51～80mL/min）8例、中等度腎障害患者（CLcr＝31～50mL/min）8例にタダラフィル5mg及び10mg^注5)を単回経口投与したとき、AUC_0-∞及びC_maxは健康成人のそれぞれ約100%及び20～30%増加した²⁵⁾ （外国人データ）。［9.2.2］,［9.2.3］

(2) 血液透析を受けている末期腎不全患者
血液透析を受けている末期腎不全患者16例にタダラフィル5mg、10mg及び20mg^注5)を単回経口投与したとき、AUC_0-∞及びC_maxは健康成人のそれぞれ約109%及び41%増加した²⁵⁾（外国人データ）。［9.2.1］

16.6.2肝功能损害患者

8名健康成人及25名肝功能障碍患者^注8)给予他达拉非10mg^注5)单次口服后，轻度（Child-Pugh A级）及中度（Child-Pugh B级）肝功能障碍患者的AUC_0-∞与健康成人基本相同²⁵⁾（外国人数据）。

注8)轻微肝功能障碍（有脂肪肝者），n=8；轻度肝功能障碍（Child-Pugh A级），n=8；中度肝功能障碍（Child-Pugh B级），n=8；重度肝功能障碍（Child-Pugh C级），n=1。

16.6.2 肝障害患者

健康成人8例及び肝障害患者25例^注8)にタダラフィル10mg^注5)を単回経口投与したとき、軽度肝障害患者（Child-Pugh class A）と中等度肝障害患者（Child-Pugh class B）のAUC_0-∞は健康成人とほぼ同様であった²⁵⁾（外国人データ）。

注8) 軽微肝障害（脂肪肝が認められた患者）、n＝8:軽度肝障害（Child-Pugh class A）、n＝8:中等度肝障害（Child-Pugh class B）、n＝8:重度肝障害（Child-Pugh class C）、n＝1。

16.6.3老年人

12名健康老年人（65～78岁）及12名健康年轻人（19～45岁）给予他达拉非10mg^注5)单次口服后，C_max在老年人与年轻人间基本相同，但老年人的AUC_0-∞较年轻人高约25%²⁵⁾（外国人数据）。［9.8］

表3）老年人及年轻人单次给予他达拉非10mg^注5)后，根据血浆他达拉非浓度计算的药代动力学参数
几何均值（变异系数%）注9)中位数（范围）
	n	AUC_0-∞（μg・h/L）	C_max（μg/L）	T_max（h）^注9)	T_1/2（h）
老年人	12	4881（31.7）	196（26.9）	2.00 （1.00～4.00）	21.6（39.0）
年轻人	12	3896（42.6）	183（25.5）	2.50 （1.00～6.00）	16.9（29.1）

12名前列腺增生伴排尿障碍老年患者（70～76岁）及12名非老年患者（42～59岁）给予他达拉非20mg^注5)每日1次口服、连续10日后，老年患者的AUC_0-24与C_max较非老年患者略低（约13%）²⁶⁾。

表4）老年及非老年患者给予他达拉非20mg^注5)连续10日后，根据血浆他达拉非浓度计算的药代动力学参数
几何均值（变异系数%）注10)中位数（范围）注11)非老年人的汇总统计量来自10例（42～58岁），排除了轻度肾功能障碍者及给药前样本中检出血浆他达拉非者
		n	AUC_0-24（μg・h/L）	C_max（μg/L）	T_max（h）^注10)	T_1/2（h）
单次（Day1）	老年人	12	3900（39）	273（32）	4.00（2.00～8.00）	－
单次（Day1）	非老年人	10^注11)	4500（26）	328（23）	4.00（3.00～8.00）	－
反复（Day10）	老年人	12	7360（40）	472（33）	3.52（2.00～4.03）	25.7（21）
反复（Day10）	非老年人	10^注11)	8280（41）	536（35）	3.50（2.00～4.00）	23.6（20）

16.6.3 高齢者

健康高齢者12例（65～78歳）及び健康若年者12例（19～45歳）にタダラフィル10mg^注5)を単回経口投与したとき、C_maxは高齢者と若年者とでほぼ同様であったが、高齢者のAUC_0-∞は若年者に比べ約25%高値であった²⁵⁾（外国人データ）。［9.8］

表3）高齢者及び若年者にタダラフィル10mg^注5)を単回投与したときの血漿中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ
幾何平均値（変動係数%）注9) 中央値（範囲）
	n	AUC_0-∞（μg・h/L）	C_max（μg/L）	T_max（h）^注9)	T_1/2（h）
高齢者	12	4881（31.7）	196（26.9）	2.00 （1.00～4.00）	21.6（39.0）
若年者	12	3896（42.6）	183（25.5）	2.50 （1.00～6.00）	16.9（29.1）

前立腺肥大症に伴う排尿障害の高齢者12例（70～76歳）及び非高齢者12例（42～59歳）にタダラフィル20mg^注5)を1日1回10日間反復経口投与したとき、高齢者のAUC_0-24とC_maxは非高齢者に比べわずかに（約13%）低かった²⁶⁾。

表4）高齢者及び非高齢者にタダラフィル20mg^注5)を10日間反復投与したときの血漿中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ
幾何平均値（変動係数%）注10) 中央値（範囲）注11) 非高齢者の要約統計量は軽度腎障害を有する被験者及び投与前サンプルに血漿中タダラフィル濃度が検出された被験者を除く10例（42～58歳）から算出
		n	AUC_0-24（μg・h/L）	C_max（μg/L）	T_max（h）^注10)	T_1/2（h）
単回（Day1）	高齢者	12	3900（39）	273（32）	4.00（2.00～8.00）	－
単回（Day1）	非高齢者	10^注11)	4500（26）	328（23）	4.00（3.00～8.00）	－
反復（Day10）	高齢者	12	7360（40）	472（33）	3.52（2.00～4.03）	25.7（21）
反復（Day10）	非高齢者	10^注11)	8280（41）	536（35）	3.50（2.00～4.00）	23.6（20）

16.7 药物相互作用

16.7 薬物相互作用

16.7.1口服酮康唑

12名健康成人合用酮康唑400mg（每日1次口服，日本国内未上市）与他达拉非20mg^注5)后，他达拉非AUC_0-∞及C_max分别增加312%及22%⁴⁾（外国人数据）。
11名健康成人合用酮康唑200mg（每日1次口服）与他达拉非10mg^注5)后，他达拉非AUC_0-∞及C_max分别增加107%及15%⁵⁾（外国人数据）。［10.2］

16.7.1 経口ケトコナゾール

健康成人12例にケトコナゾール400mg（1日1回経口投与、国内未発売）とタダラフィル20mg^注5)を併用投与したとき、タダラフィルのAUC_0-∞及びC_maxは、それぞれ312%及び22%増加した⁴⁾（外国人データ）。
健康成人11例にケトコナゾール200mg（1日1回経口投与）とタダラフィル10mg^注5)を併用投与したとき、タダラフィルのAUC_0-∞及びC_maxはそれぞれ107%及び15%増加した⁵⁾（外国人データ）。［10.2］

16.7.2利托那韦

16名健康成人合用利托那韦500mg或600mg（每日2次）与他达拉非20mg^注5)后，他达拉非C_max降低30%，但AUC_0-∞增加32%²⁷⁾（外国人数据）。
8名健康成人合用利托那韦200mg（每日2次）与他达拉非20mg^注5)后，他达拉非C_max基本相同，但AUC_0-∞增加124%⁴⁾（外国人数据）。［10.2］

16.7.2 リトナビル

健康成人16例にリトナビル500mg又は600mg（1日2回）とタダラフィル20mg^注5)を併用投与したとき、タダラフィルのC_maxは30%低下したが、AUC_0-∞は32%増加した²⁷⁾（外国人データ）。
健康成人8例にリトナビル200mg（1日2回）とタダラフィル20mg^注5)を併用投与したとき、タダラフィルのC_maxは同程度であったが、AUC_0-∞は124%増加した⁴⁾（外国人データ）。［10.2］

16.7.3α受体阻滞剂

(1)多沙唑嗪
18名健康成人反复口服多沙唑嗪8mg达到稳态时，给予他达拉非20mg^注5)单次口服，立位收缩压及舒张压最大分别下降9.81mmHg及5.33mmHg，卧位收缩压及舒张压最大分别下降3.64mmHg及2.78mmHg⁶⁾（外国人数据）。
45名健康成人每日1次重复口服多沙唑嗪（逐渐增至4mg）及他达拉非5mg，可见多沙唑嗪降压作用增强。试验中出现伴晕厥等症状的血压变化相关不良事件（外国人数据）。［10.2］

(2)坦索罗辛
18名健康成人反复口服坦索罗辛0.4mg达到稳态时，给予他达拉非10mg或20mg^注5)单次给药，立位收缩压及舒张压最大分别下降2.3mmHg及2.2mmHg，卧位收缩压及舒张压最大分别下降3.2mmHg及3.0mmHg，未见对血压的明确影响⁶⁾（外国人数据）。
39名健康成人每日1次重复口服坦索罗辛0.4mg及他达拉非5mg，未见对血压的明确影响²⁸⁾（外国人数据）。

16.7.3 α遮断剤

(1) ドキサゾシン
健康成人18例にドキサゾシン8mgを反復経口投与時の定常状態で、タダラフィル20mg^注5)を単回経口投与したとき、立位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ9.81mmHg及び5.33mmHg、臥位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ3.64mmHg及び2.78mmHgであった⁶⁾（外国人データ）。
健康成人45例にドキサゾシン（4mgまで漸増）とタダラフィル5mgを1日1回反復経口投与したとき、ドキサゾシンの血圧降下作用に増強がみられた。この試験において、失神等の症状を伴う血圧変化に関する有害事象がみられた（外国人データ）。［10.2］

(2) タムスロシン
健康成人18例にタムスロシン0.4mgを反復経口投与時の定常状態で、タダラフィル10mg又は20mg^注5)を単回投与したとき、立位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ2.3mmHg及び2.2mmHg、臥位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ3.2mmHg及び3.0mmHgであり、明らかな血圧への影響は認められなかった⁶⁾（外国人データ）。
健康成人39例にタムスロシン0.4mgとタダラフィル5mgを1日1回反復経口投与したとき、明らかな血圧への影響は認められなかった²⁸⁾（外国人データ）。

16.7.4其他药物

评价其他药物（尼扎替丁、复方抗酸剂）或酒精对本品（10或20mg）^注5)的影响，未见对本品药代动力学的明确影响。此外，评价本品（10或20mg）^注5)对其他药物（咪达唑仑、茶碱、华法林、氨氯地平）或酒精的影响，亦未见对上述药物或酒精药代动力学的明确影响¹³⁾^,¹⁴⁾^,²⁹⁾^,³⁰⁾^,³¹⁾^,³²⁾^,³³⁾^,³⁴⁾（外国人数据）。

16.7.4 その他の薬剤

他剤（ニザチジン、制酸配合剤）又はアルコールが本剤（10又は20mg）^注5)に及ぼす影響について検討した結果、ニザチジン、制酸配合剤又はアルコールによる本剤の薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった。また、本剤（10又は20mg）^注5)が他剤（ミダゾラム、テオフィリン、ワルファリン及びアムロジピン）又はアルコールに及ぼす影響について検討した結果、本剤によるミダゾラム、テオフィリン、ワルファリン、アムロジピン又はアルコールの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった¹³⁾^,¹⁴⁾^,²⁹⁾^,³⁰⁾^,³¹⁾^,³²⁾^,³³⁾^,³⁴⁾（外国人データ）。

17. 临床研究结果

17. 臨床成績

17.1 有效性与安全性试验

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1.1日本国内Ⅱ期双盲比较临床试验

422例日本前列腺增生伴排尿障碍患者，每日1次给予安慰剂、他达拉非2.5mg或5mg，持续12周。IPSS总分较基线变化量（最小二乘均值）分别为安慰剂-3.8、2.5mg组-4.5、5mg组-4.9。5mg组与安慰剂差值-1.1的幅度较2.5mg组差值-0.7大57%，显示剂量依赖性改善趋势³⁵⁾。（试验①）
不良反应发生率：他达拉非2.5mg组4.9%（7/142例），5mg组6.4%（9/140例）。主要不良反应：2.5mg组潮热2.1%（3/142例）、心悸1.4%（2/142例）；5mg组消化不良2.1%（3/140例）、潮热1.4%（2/140例）。

17.1.1 国内第Ⅱ相二重盲検比較臨床試験

日本人の前立腺肥大症に伴う排尿障害患者（422例）を対象にプラセボ、タダラフィル2.5mg又は5mgを1日1回12週間投与した結果、IPSSトータルスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はプラセボ群で-3.8、タダラフィル2.5mg群で-4.5、5mg群で-4.9であった。変化量のプラセボ群との差は、5mg群（-1.1）が2.5mg群（-0.7）に比べて57%大きく、用量依存的な改善傾向が認められた³⁵⁾。（試験①）
副作用発現頻度は、タダラフィル2.5mg群で4.9%（7/142例）及びタダラフィル5mg群で6.4%（9/140例）であった。主な副作用は、2.5mg群では、ほてりが2.1%（3/142例）及び動悸が1.4%（2/142例）、5mg群では、消化不良が2.1%（3/140例）及びほてりが1.4%（2/140例）であった。

17.1.2国际多中心Ⅲ期双盲比较临床试验

309例日本、韩国及台湾的前列腺增生伴排尿障碍患者，每日1次给予安慰剂或他达拉非5mg，持续12周。IPSS总分较基线变化量（最小二乘均值）为安慰剂-3.0、他达拉非5mg组-4.7，5mg组较安慰剂有统计学显著改善，5mg组早至给药2周即见IPSS总分改善³⁶⁾。173例日本患者中，IPSS总分较基线变化量（最小二乘均值）为安慰剂-3.1、他达拉非5mg组-4.8，5mg组较安慰剂有统计学显著改善（组间差-1.7，p=0.036）。（试验②）
不良反应发生率：他达拉非2.5mg组9.9%（15/151例）、5mg组13.5%（21/155例）。主要为2.5mg组肌痉挛、肌痛及头痛各1.3%（2/151例）；5mg组肌痛3.2%（5/155例），消化不良、恶心、血肌酸磷酸激酶升高及肌紧张各1.3%（2/155例）。

17.1.2 国際共同第Ⅲ相二重盲検比較臨床試験

日本、韓国及び台湾の前立腺肥大症に伴う排尿障害患者（309例）を対象に、プラセボ又はタダラフィル5mgを1日1回12週間投与した結果、IPSSトータルスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はプラセボ群で-3.0、タダラフィル5mg群で-4.7であり、5mg群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善を示した。5mg群では投与2週後の早期からIPSSトータルスコアの改善が認められた³⁶⁾。また、日本人患者（173例）におけるIPSSトータルスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はプラセボ群で-3.1、タダラフィル5mg群で-4.8であり、5mg群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善を示した（プラセボ群との差:-1.7、p=0.036）。（試験②）
副作用発現頻度は、タダラフィル2.5mg群で9.9%（15/151例）及び5mg群で13.5%（21/155例）であった。主な副作用は、2.5mg群では、筋攣縮、筋肉痛及び頭痛が各1.3%（2/151例）、5mg群では、筋肉痛が3.2%（5/155例）、消化不良、悪心、血中クレアチンホスホキナーゼ増加及び筋緊張が各1.3%（2/155例）であった。

17.1.3国际多中心Ⅲ期双盲比较临床试验

610例日本及韩国的前列腺增生伴排尿障碍患者，每日1次给予安慰剂或他达拉非5mg，持续12周。IPSS总分较基线变化量（最小二乘均值）为安慰剂-4.5、他达拉非5mg组-6.0，5mg组较安慰剂有统计学显著改善，5mg组自给药4周后可见IPSS总分改善³⁷⁾。449例日本患者中，IPSS总分较基线变化量（最小二乘均值）为安慰剂-4.8、他达拉非5mg组-6.0，5mg组较安慰剂有统计学显著改善（组间差-1.2，p=0.017）。（试验③）
他达拉非5mg组不良反应发生率15.0%（46/306例），主要为消化不良3.3%（10/306例）、头痛2.6%（8/306例）、血肌酸磷酸激酶升高2.0%（6/306例）。

表1）IPSS总分给药前后的变化量
注12)协方差分析模型（使用LOCF）注13)重复测量数据混合效应模型分析
	给药组	n	给药前（均值）	给药 12周后（均值）	变化量（最小二乘均值）	安慰剂组之差	p值
Ⅱ期^注12) 临床试验（试验①）	安慰剂	140	16.5	12.8	-3.8	-	-
	2.5mg	142	16.3	12.0	-4.5	-0.7	0.201
	5mg	140	16.4	11.7	-4.9	-1.1	0.062
Ⅲ期^注12) 临床试验（试验②）	安慰剂	154	16.8	13.6	-3.0	-	-
Ⅲ期^注12) 临床试验（试验②）	5mg	155	17.2	12.2	-4.7	-1.7	0.004
Ⅲ期^注13) 临床试验（试验③）	安慰剂	304	18.7	13.9	-4.5	-	-
Ⅲ期^注13) 临床试验（试验③）	5mg	306	18.7	12.1	-6.0	-1.5	<0.001

图1）IPSS总分给药前后变化量的趋势（Ⅲ期双盲比较试验②）

图2）IPSS总分给药前后变化量的趋势（Ⅲ期双盲比较试验③）

17.1.3 国際共同第Ⅲ相二重盲検比較臨床試験

日本及び韓国の前立腺肥大症に伴う排尿障害患者（610例）を対象に、プラセボ又はタダラフィル5mgを1日1回12週間投与した結果、IPSSトータルスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はプラセボ群で-4.5、タダラフィル5mg群で-6.0であり、5mg群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善を示した。5mg群では投与4週後からIPSSトータルスコアの改善が認められた³⁷⁾。また、日本人患者（449例）におけるIPSSトータルスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はプラセボ群で-4.8、タダラフィル5mg群で-6.0であり、5mg群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善を示した（プラセボ群との差:-1.2、p=0.017）。（試験③）
副作用発現頻度は、タダラフィル5mg群で15.0%（46/306例）であった。主な副作用は、消化不良が3.3%（10/306例）、頭痛が2.6%（8/306例）及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加が2.0%（6/306例）であった。

表1）IPSS トータルスコアの投与前後における変化量
注12) 共分散分析モデル解析（LOCFを使用）注13) 経時測定データの混合効果モデル解析
	投与群	n	投与前（平均値）	投与 12週後（平均値）	変化量（最小二乗平均値）	プラセボ群との差	p値
第Ⅱ相^注12) 臨床試験（試験①）	プラセボ	140	16.5	12.8	-3.8	-	-
	2.5mg	142	16.3	12.0	-4.5	-0.7	0.201
	5mg	140	16.4	11.7	-4.9	-1.1	0.062
第Ⅲ相^注12) 臨床試験（試験②）	プラセボ	154	16.8	13.6	-3.0	-	-
第Ⅲ相^注12) 臨床試験（試験②）	5mg	155	17.2	12.2	-4.7	-1.7	0.004
第Ⅲ相^注13) 臨床試験（試験③）	プラセボ	304	18.7	13.9	-4.5	-	-
第Ⅲ相^注13) 臨床試験（試験③）	5mg	306	18.7	12.1	-6.0	-1.5	<0.001

図1）IPSSトータルスコアの投与前後における変化量の推移（第Ⅲ相二重盲検比較臨床試験（試験②））

図2）IPSSトータルスコアの投与前後における変化量の推移（第Ⅲ相二重盲検比較臨床試験（試験③））

17.1.4日本国内长期给药开放试验

完成Ⅱ期试验的394例受试者参加42周长期给药开放试验。前列腺增生伴排尿障碍患者每日1次持续给予他达拉非5mg，共54周（含双盲期12周），IPSS总分改善持续维持，确认长期安全性及良好耐受性³⁵⁾。
他达拉非5mg组不良反应发生率10.7%（42/394例），主要为消化不良及胃食管反流病各1.3%（5/394例）。

17.1.4 国内長期投与非盲検試験

第Ⅱ相試験を完了した394例の被験者が42週の長期投与非盲検試験に参加した。前立腺肥大症に伴う排尿障害患者にタダラフィル5mgを1日1回54週間（二重盲検期間12週を含む）長期継続投与した結果、IPSSトータルスコアの継続的な改善の維持が認められ、長期の安全性及び良好な忍容性が確認された³⁵⁾。
副作用発現頻度は、タダラフィル5mg群で10.7%（42/394例）であった。主な副作用は、消化不良及び胃食道逆流性疾患が各1.3%（5/394例）であった。

18. 药效药理

18. 薬効薬理

18.1 作用机制

18.1 作用機序

他达拉非通过抑制PDE5，使前列腺、膀胱平滑肌及下尿路血管平滑肌内cGMP浓度升高。认为其血管扩张所致血流增加，有助于缓解前列腺增生伴排尿障碍症状。前列腺及膀胱平滑肌松弛也可能补充血管作用。

タダラフィルはPDE5を阻害することにより、前立腺及び膀胱平滑筋、並びに下部尿路血管の平滑筋内cGMP濃度を上昇させる。タダラフィルによる血管拡張作用を介した血流増加が前立腺肥大症に伴う排尿障害の症状緩和に寄与していると考えられる。また、前立腺及び膀胱における平滑筋弛緩が血管に対する作用を補完している可能性がある。